中药有效成分抗心肌缺血再灌注损伤作用机制的研究进展

郝 欣

（黑龙江省中医药科学院·150036）

现代医学认为，心肌缺血是指各种原因引起的心脏血液灌注减少，导致心脏供氧减少，心肌能量代谢不正常和代谢产物清除减少，不能支持心脏正常工作的一种病理状态。心肌缺血一定时间后可引起心肌组织细胞损伤，甚至发生不可逆损伤。目前，心肌缺血疾病的治疗最主要的还是通过药物治疗，中医药在心血管疾病的预防及治疗中占据重要的地位。研究表明，许多中药有效成分含有的酚酸类、皂苷类、黄酮类、生物碱等化合物具有较好的抗心肌缺血的药理活性，来达到保护心肌的功能。本文通过对近年来抗心肌缺血作用的几种主要中药有效成分及其作用机制进行综述如下。

1 清除自由基、抗氧化作用

心肌缺血常常伴有大量氧自由基生成，由于氧自由基可转化成羟氧自由基作用于细胞膜，导致心肌细胞膜中不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应和细胞内大量的乳酸脱氢酶（LDH）释放，从而加重心肌缺血再灌注的损伤。LDH的异常可引起无氧酵解能力代偿性的提高，导致LDH释放进一步增强，琥珀酸脱氢酶（SDH）活性下降，能量代谢平衡被破坏，则引起心肌收缩紊乱引发心肌损伤。

1.1 丹酚酸和多元酚酸

丹参具有保护心肌、抗动脉粥样硬化、抗氧化等作用，临床证实丹参对心绞痛、急性心肌梗死有效。李茜[1]等通过结扎大鼠冠状动脉左前降至建立急性心肌缺血模型实验，结果表明丹酚酸A可以通过优化能量代谢，增加高能磷酸化合物及嘌呤化合物的含量，减小心肌组织缺血率，减少心肌细胞坏死，同时抑制血浆黄嘌呤氧化酶活性，从而降低急性心肌缺血后尿酸的生成，间接抑制氧化应激的发生，发挥其心血管保护作用。周茹[2]等证实了丹参水提物可以降低大鼠血清丙二醛（MDA）活力，升高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活力，其作用机制可能与清除氧自由基、抑制氧自由基产生、抑制脂质过氧化的，具有潜在的心血管疾病药物开发前景。

1.2 黄酮类

黄酮类化合物可以通过清除活性氧（ROS）以及超氧化物自由基，还可增加NO自由基生物利用度和提高缺血心肌部分内皮细胞的作用，有助于防止内皮细胞功能障碍。刘丹[3]通过柚皮苷对心肌缺血模型大鼠的干预性实验，结果表明柚皮苷可以显著地降低肌酸激酶（CK）、LDH活性以及MDA的含量，显著地升高SOD、过氧化氢酶（CAT）和GSH-Px的活性。证实了柚皮苷通过抗氧化活性，可以减轻脂质过氧化作用，具有保护缺血再灌注损伤心肌的作用。

1.3 皂苷类

卞海[4]等证实了无患子皂苷能显著抑制大鼠S-T段升高，并显著降低模型大鼠血清中LDH和明显升高SDH的活性，表明无患子皂苷对心肌缺血损伤起到一定的保护作用。

1.4 葛根素

范虹[5]等初步探讨了葛根提取物对异丙肾上腺素所致大鼠心肌缺血引起的LDH、CK活性的增高有显著降低作用，证明葛根提取物具有一定的扩张血管、降低心机耗氧量和保护心肌细胞的作用，此外，对心机的耗氧量存在双向调节作用，对正常组大鼠耗氧量无影响，对异常增加的耗氧量则抑制。

2 抑制Ca2+超载

心肌缺血过程中细胞内Ca2+聚集，由此加速细胞内的病理改变，造成心肌损伤。由此可见，减低细胞内Ca2+超载具有心肌保护作用，中药有效成分可显著地减轻Ca2+超载降低心肌缺血。细胞内钙超载时Ca2+的来源主要是由钠钙交换期（Na+-Ca2+，NCX）异常导致的外钙内流引起的。NCX1主要分布于心肌细胞，对心肌细胞内Ca2+浓度调节起着重要的作用，在缺血再灌注损伤中起着关键性作用[6]。

2.1 白藜芦醇

白藜芦醇（Res）在葡萄、花生及中药虎杖中含量较高，具有心血管保护、抗炎、抗氧化等多种药理作用。白藜芦醇可以显著上调Ca2+-ATP酶（SERCA2）的mRNA的表达，从而增加肌浆网对Ca2+的摄取，抑制再灌注时的Ca2+超载，产生抗心肌缺血作用[7]。

2.2 天麻素

天麻属兰科植物，天麻素是其有效成分之一，具有增加脑血流量，改善迷路动脉，对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。王飞[8]等通过激光共聚焦Ca2+成像技术探讨天麻素对细胞钙库操控的钙内流。结果发现，天麻素组在加入Ca2+后，心肌组织荧光强度增加程度明显减弱，表明天麻素能通过抑制非选择性阳离子通道来抑制Ca2+内流，从而抑制心肌细胞内Ca2+超载。

2.3 川芎嗪

夏腊梅等[9]还证明了川芎嗪不仅能抑制细胞外Ca2+内流，而且能抑制细胞内Ca2+释放，进一步研究发现川穹可改善心肌缺血时心肌细胞核膜Ca2+-ATP酶活性降低情况，因此川穹嗪被认为是一种钙拮抗剂。因此，阻断钙通道和稳定细胞膜可在一定程度上提高心肌组织的耐缺氧能力，对缺血心肌起到保护作用。

3 细胞凋亡

在持续缺血的心肌中有心肌细胞凋亡的发生，其是再灌注损伤发病机制中的一个重要环节，它的发生受多种基因调控，bcl-2是凋亡抑制基因，bax是凋亡促进基因。近年来大量实验验证，具有抗心肌缺血作用的中药单体和复方均具有抗心肌细胞凋亡的作用。

3.1 皂苷类

马世玉等[10]利用冠脉结扎所致大鼠心肌缺血再灌注引起的心肌损伤实验，证明了倒卵叶五加总皂苷不仅可减少心肌细胞调亡数目，下调bax蛋白表达，上调bcl-2蛋白表达，说明倒卵叶五加总皂苷对心肌缺血-再灌注损伤所致的心肌细胞凋亡有保护作用。

3.2 阿魏酸川穹嗪

阿魏酸川穹嗪是对活血化瘀中药川穹的有效成分川穹嗪和阿魏酸进行结构修饰所得到的新化合物，具有明显的抗血栓形成和抗心肌缺血的作用。赵润英[11]等利用大鼠心肌缺血再灌注模型研究发现，阿魏酸川穹嗪能够明显能够增加bcl-2蛋白、减少bax蛋白的表达，提高bcl-2/bax比值和降低心肌细胞凋亡指数，体现了阿魏酸川穹嗪对缺血再灌注损伤心肌的良好保护作用。

4 促进血管新生

促进缺血心肌区域动脉血管的新生和侧支循环的建立健全，即治疗性血管生成，在心肌缺血的治疗中已越来越受到重视，因动脉血管的重建是治疗心肌缺血较为根本的方式。

葛根素

李巧霞[12]等通过葛根素干预结扎冠状动脉左前降支所致心肌缺血大鼠模型，在不同时期心肌血管内皮生长因子的表达中，葛根素中剂量组心肌血管内皮生长因子（VEGF）免疫组织化学染色阳性细胞数量明显多于其它各组，表明葛根素注射液对大鼠心肌缺血细胞有保护作用。

5 讨论

综上所述，中药在心肌缺血性疾病方面应用提供了更为全面的药理学实验基础，中药有效成分增强了心肌细胞抗损伤能力，促进机体生成具有保护心肌作用的物质，改善缺血缺氧心肌的代谢状态。然而，中药对心肌缺血保护作用仍然存在着一些不足，其有效成分作用机制的研究不够深入，不能很好的体现中药作用机制多环节、多途径、多靶点的特点。

[1] 李茜,何华，等.丹酚酸A对急性心肌缺血大鼠尿酸代谢的影响[J].中药药科大学学报.2014,45（3）：335-340.

[2] 周茹,何耀.丹参水提物对大鼠心肌缺血-再灌注损伤氧化应激的影响[J].中药药理与临床,2014,30(2):76-78.

[3] 刘丹.柚皮苷对大鼠心肌缺血-再灌注损伤的抗氧化作用[J].医药导报,2013,32(3):275-277.

[4] 卞海,居靖.无患子皂苷度大鼠实验性心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].中成药,2013,35（6）：1309-1311.

[5] 范虹,丁大琼.葛根提取物抗心肌缺血机制的初步试验研究[J].中国药业.2013,22（19）：25-26.

[6] 黄邵洪,荣健，等.大鼠在体心肌缺血再灌注损伤组织间液钙离子动态与胞膜钠钙交换体表达[J].华中科技大学学报（医学版）.2012,41(1):76-79.

[7] 杨丹莉,禹丽娇,吕俊远，等.白藜芦醇抗大鼠心肌缺血-再灌注后心率失常的机制研究[J].华西药学杂志,2014,29(1):36-38.

[8] 王飞,位凯,沈兵,王烈成.天麻素预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用[J].中国药学杂志,2012,47(23):1905-1910.

[9] 夏腊梅,伍杰雄.川穹嗪对心肌细胞核钙转运功能异常的保护[J].中国临床药理学与治疗学,2002,7(2):124-126.

[10] 马世玉,吴基良,陈金和，等.倒卵叶五加总皂试对人鼠心肌缺血/再灌注损伤后细胞凋亡的作用及机制[J].中国心血管杂志,2003,8(1):15-17,24.

[11] 赵润英,郝伟,孟祥军，等.阿魏酸川穹嗪对缺血再灌注大鼠心肌细胞凋亡及凋亡相关蛋白表达的影响[J].中国病理生杂志,2013,29(12):2139-2143.

[12] 李巧霞,张双明.葛根素注射液对大鼠心肌缺血损伤VEGF表达的实验研究[J].黑龙江中医药,2008,5:46-48.