抗凝血杀鼠剂中毒6例报道并文献复习

李 蓓，冯 聪，周 璇，宋晓莉，黎檀实

解放军总医院 急诊科，北京 100853

抗凝血杀鼠剂中毒6例报道并文献复习

李 蓓，冯 聪，周 璇，宋晓莉，黎檀实

解放军总医院 急诊科，北京 100853

目的总结抗凝血杀鼠剂中毒的临床表现、诊断和治疗方法。方法回顾性分析我科2012年2月- 2014年3月收治的6例抗凝血杀鼠剂中毒患者的病历资料，并结合文献进行回顾性分析。结果6例以血尿、口鼻腔出血为主要表现，出血不易自止。3例以血尿为首发临床表现，其中1例伴发口鼻腔出血；2例以口鼻腔出血为主要表现，其中1例伴皮肤瘀点、瘀斑及头痛；1例无出血症状。3例白细胞计数增高，5例血红蛋白水平降低；5例凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间、凝血酶时间延长，凝血酶原活动度降低。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性下降。补充维生素K1或新鲜冷冻血浆(或凝血酶原复合物)后出血控制。结论以广泛性多部位出血为主要表现的患者要注意抗凝血杀鼠剂中毒的可能，治疗以补充维生素K1为主。

抗凝血杀鼠剂；农药中毒；治疗

我国杀鼠剂品种数目位居世界第一。抗凝血杀鼠剂是国家批准使用的慢性杀鼠剂，是我国最常用的合法鼠药[1]。2003年以来，我国批准登记的抗凝血剂杀鼠剂主要包括香豆素类和茚满二酮类，前者有溴敌隆、杀鼠灵、杀鼠醚、杀它仗等，后者有敌鼠、氯敌鼠、杀鼠酮等。抗凝血杀鼠剂中毒是指短期内接触抗凝血类杀鼠剂引起的以凝血功能障碍为主的全身疾病[2]。本文总结了我科近两年收治的6例抗凝血杀鼠剂患者的临床表现、各项检验结果、诊断和治疗信息，以期为该类患者的诊治提供一定的指导。

资料和方法

1一般资料 2012年2月- 2014年3月，我科共收治抗凝血杀鼠剂中毒患者6例，年龄12 ～ 32岁，男性3例，女性3例；农民1例，城镇居民5例(其中1例学生)；有明确溴敌隆或溴鼠灵等抗凝血杀鼠剂接触或服用史3例，另3例患者不能提供杀鼠剂或疑似物接触史，病程3 h ～ 2个月。

2方法 回顾性分析6例患者的临床表现、实验室检查、诊断和治疗。并结合文献复习抗凝血杀鼠剂的中毒机制，分析患者的临床表现、各项检验结果及诊断和治疗方法。

结 果

1临床表现 患者多以血尿、口鼻腔出血为主要表现，出血不易自止。3例以血尿为首发临床表现，其中1例伴发口鼻腔出血；2例以口鼻腔出血为主要表现，其中1例伴皮肤瘀点、瘀斑及头痛；1例无出血症状，因吞服溴敌隆后出现恶心症状来诊。

2实验室检查 来诊时5例血红蛋白有不同程度降低，3例白细胞计数升高，6例血小板均在正常范围。5例血浆凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、血浆活化部分凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time，APTT)明显延长，血浆凝血酶原活动度(prothrombin activity，Pa)降低明显；3例凝血酶时间(thrombin time，TT)稍有缩短，余3例正常。3例进行了凝血因子活性测定，血浆因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ活性显著降低，多个指标活性均＜50%。所有患者均定期进行肝功能检测，在诊疗过程中，患者1、5、6出现了肝功能异常，主要表现为丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶明显升高。见表1。

3毒物检测 所有患者均留取血液或尿液标本行血、尿毒物筛查，其中2例在血液中同时检出溴敌隆和溴鼠灵，2例溴敌隆中毒，另有2例溴鼠灵中毒。 血液中抗凝血杀鼠剂的种类和浓度结果见表2。

4诊断与治疗 有明确抗凝血杀鼠剂接触史3例，余3例在就诊时均有口鼻腔出血或血尿、凝血功能检测显著异常、PT及APTT明显延长，在此3例患者的血液样品中均检出抗凝血杀鼠剂成分。6例均接受维生素K1治疗，剂量40 ～ 80 mg/d。5例给予补充新鲜冷冻血浆。4例因在诊疗过程中出现严重贫血给予输注红细胞。2例因凝血功能显著异常、凝血因子活性降低明显，给予输注冷沉淀和凝血酶原复合物。患者5因出现颅内血肿及蛛网膜下腔出血使用甘露醇降颅压。3例患者进行过血液灌流治疗。2例自动出院，其他患者均好转出院。

讨 论

1中毒机制 溴鼠灵和溴敌隆均属于第二代抗凝杀鼠剂。溴鼠灵是其中威力最大的一种，半衰期为56 d，全部排出时间可达209 d，大剂量摄取可导致数周至数月的凝血障碍，溴敌隆的中毒潜伏期也比较长，一般为3 ～ 7 d[3-4]。该类鼠药进入人体后主要分布于肝，也可在其他器官中发现，在体内积蓄，排泄很慢，主要经粪便和尿液排出，存在二次中毒的风险。其作用机制：1)通过抑制维生素K-2，3环氧化物还原酶的活性从而影响维生素K的合成，使肝细胞合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的功能受到抑制。2)直接损伤毛细血管，使其通透性和脆性增加，引起内脏和皮下出血[5]。可以看出溴鼠灵和溴敌隆只抑制肝合成新的凝血因子，对血液中已有的凝血因子无作用，所以只有当血液循环中已合成的凝血因子浓度下降时才会出现出血倾向。同时其对凝血因子的抑制程度又主要与这些凝血因子在体内的生物半衰期有关。凝血因子Ⅶ的半衰期为4 ～ 6 h，最先受到影响，因子Ⅱ半衰期接近72 h，因子Ⅸ半衰期为16 ～ 30 h，因子Ⅹ为30 ～ 34 h。而凝血酶原的半衰期较长，为36 ～ 72 h，一般在中毒后5 ～ 10 d才可使其降低到最低浓度。因此该类鼠药中毒潜伏期较长，一般在1周后才出现症状。本文中患者2在吞服溴敌隆3 h后即就诊，仅有恶心、呕吐等胃肠道症状，无明显出血表现，凝血功能也基本正常。患者3在进食可疑食物约10 d后出现血尿等症状，就诊时距中毒事件已1个月余，仍有多项凝血因子活性异常。患者4口服溴鼠灵1个月余来诊，仍以出血为主要临床表现，凝血功能仍呈现出显著异常。

2临床表现 误服抗凝血灭鼠剂后可出现恶心、呕吐、腹痛、食欲减退、精神不振、头晕、乏力、低热等一般症状，多数患者主要表现为皮肤、黏膜或脏器出血，患者大多有2 ～ 3种出血表现，如牙龈出血、鼻出血、皮肤瘀斑、血尿、黑粪、咯血、呕血、脑出血、月经过多等，严重者可发生休克、昏迷[6-8]。本文6例中有5例表现为血尿及口鼻腔出血，同时有皮肤黏膜瘀斑出现，1例患者还出现了颅内血肿及蛛网膜下腔出血。

3实验室检查 出现明显贫血的患者均有白细胞的不同程度升高。6例中5例凝血功能检查均有异常，表现为PT与APTT明显延长，在明显贫血(患者1、4、5、6)的患者中表现尤为突出。凝血因子检查可以发现凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ均有明显的降低，并可出现明显肝功能异常。

4诊断 抗凝血杀鼠剂中毒多数为自服或误服，但是该类杀鼠剂除经口服中毒外，还可经呼吸道及皮肤接触中毒，对于中毒途径隐匿的患者诊断有困难。临床中该类患者的误诊率比较高[9-10]。3例无明确接触史的患者中有2例在追问病史过程中提及发病前频繁或大量进食禽畜肉类食品。不能排除食物被杀鼠剂污染或经禽畜二次中毒的可能。因此有明确接触史的患者较易诊断。抗凝血杀鼠剂患者的诊断依据有[1-2,11-12]：1)临床有广泛性多部位出血的表现；2)有明确或可疑杀鼠剂接触史，但是没有接触史的患者不能完全排除中毒的诊断；3)实验室检查提示凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间延长，纤维蛋白原、血小板、D-二聚体正常；4)诊断性维生素K1治疗有效；5)凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性减低；6)在患者的血液、呕吐物和(或)食物等样品中检出抗凝血杀鼠剂。同时满足第1 ～ 3条即可以拟诊为抗凝血杀鼠剂中毒，再满足第4条可基本确定临床诊断，但应进一步排除重症肝炎、血小板减少性紫癜、血友病、流行性出血热等其他出现凝血异常的疾

病；若同时加再满足第5和(或)第6条即可确诊。5 治疗 对于第二代抗凝杀鼠剂所致的凝血功能异常，及时、足量地补充维生素K1是特效治疗方式。轻度血尿、凝血酶原时间及活动度不正常者，给予维生素K110 ～ 20 mg肌内注射，3 ～ 4次/d。严重出血者，首次给予10 ～ 20 mg静脉注射，继而以30 ～ 80 mg静脉滴注，1 d总量可达120 mg或更高。一般用药应持续10 ～ 14 d，直至出血现象消失、凝血酶原时间及活动度正常后方可停药。对于严重出血患者可以输注新鲜冷冻血浆200 ～ 400 ml/d或凝血酶原复合物300 ～ 600 U/d，l ～ 2 d即可控制出血[13]。因第二代抗凝血杀鼠剂脂溶性高、半衰期长，治疗周期应尽可能延长，避免复发[14]。本文中患者4使用维生素K11周后自行停药，未检测凝血功能，2周后即再次出现口唇出血入院治疗。血液灌流技术是将患者血液从体内引到体外循环系统内，通过灌流器中的吸附剂吸附毒物、药物、代谢产物，以清除这些物质的一种血液净化治疗方法。使用血液灌流是清除血液中毒素、及时终止毒素对机体损害、挽救患者生命的一种非常有效的方法[15-16]。在抗凝血杀鼠剂中毒中，血液灌流联合维生素K1治疗能有效改善患者症状、降低毒物浓度、缩短治疗时间，而且能够明显降低出血的复发率，提高患者生存率[17-18]。6例中3例(患者1、5、6)在治疗过程中进行了血液灌流治疗，出院时各项凝血指标基本正常，后随访1个月，均未再次出现出血症状。

表1 6例杀鼠剂中毒患者实验室检查指标Tab. 1 Laboratory examinations of six patients with anticoagulant rodenticide poisoning

表2 6例杀鼠剂中毒患者毒物检测和治疗措施Tab. 2 Determination of toxic substances and therapeutic measures of six patients with anticoagulant rodenticide poisoning

综上所述，抗凝血杀鼠剂中毒患者可表现为广泛性多部位出血，追问病史有明确或可疑杀鼠剂接触机会、但没有明确接触史也不能排除中毒可能。实验室检查可能发现不同程度的贫血，凝血功能检查可发现凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间明显延长，相关凝血因子活性明显降低。在患者的血液或尿液中可以检出抗凝血杀鼠剂成分。对于此类患者及时、足量、长程补充维生素K1治疗十分有效，联合血液灌流可能会取得更好的治疗效果。

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Anticoagulant rodenticide poisoning: A report of 6 cases and literature review

LI Bei, FENG Cong, ZHOU Xuan, SONG Xiaoli, LI Tanshi

Department of Emergency, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LI Tanshi. Email: lts301@sohu.com

ObjectiveTo analyze the mechanism, clinical characteristics, diagnoses and treatments of anticoagulant rodenticides poisoning.MethodsSix cases diagnosed with anticoagulant rodenticides poisoning in our department since 2012 were enrolled in this study and its related literatures were reviewed.ResultsPoisoning was characterized by hematuria, bleeding of oral and nasal cavities in 6 patients. Of the 6 cases, 3 patients presented with hematuria as primary clinical manifestation and one of them was accompanied by bleeding of oral and nasal cavities; 2 were accompanied by oral mucosal bleeding and 1 by skin petechiae or ecchymoses; 1 without bleeding symptom. The white blood count (WBC) elevated mildly in 3 patients, hemoglobin level decreased in 5 cases; prothrombin time, activated partial prothrombin time and thrombin time were prolonged and activity of thrombinogen reduced in 5 patients. Coagulation factor Ⅱ Ⅶ, Ⅸ, Ⅹdecreased. Hemorrhage was effective after supplementary of vitamin K1or fresh frozen plasma (or prothrombin complex).ConclusionPrimary manifestation being hemorrhage of multiple sites should be taken into account the possibility of anticoagulant rodenticides poisoning, which is mainly treated by supplementary of vitamin K1.

anticoagulant rodenticides; peaticides poisoning; therapy

R 595.54

A

2095-5227(2015)04-0333-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.04.009

时间：2015-01-08 10:54

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20150108.1054.003.html

2014-11-02

“十二五”农村领域国家科技计划课题(2012BAJ18B02-03)

Supported by the "Twelfth Five Year Plan" National Science and Technology Plan Project of Rural Areas (2012BAJ18B02-03)

李蓓，女，博士，主治医师。研究方向：急诊医学，急性肺损伤。Email: libei301@163.com

黎檀实，男，博士，主任医师，主任，博士生导师。Email: lts301@sohu.com