老年糖尿病人群的基础胰岛素治疗

曾静波 李玉秀

1首都医科大学附属复兴医院内分泌科；2中国医学科学院北京协和医学院内分泌科 卫生部内分泌重点实验室

李玉秀 医学博士，北京协和医院内分泌科主任医师、教授，博士研究生导师。中国医学科学院糖尿病研究中心副秘书长，中华医学会内分泌学分会第九届委员会委员、副秘书长，中华内分泌学会肝病与代谢学组、糖尿病学组委员，国家医师资格考试临床类试题开发委员会委员、内分泌组组长。《中华内分泌代谢杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《英国医学(中文版)》等杂志的编委。《医学参考报》内分泌频道副主编。

老年糖尿病在我国指年龄≥60岁的糖尿病患者，包括60岁以前诊断和60岁以后新诊断的糖尿病患者。我国2007～2008年2型糖尿病患病率的调查[1]显示，老年患病率为20.4%。因此老年糖尿病是糖尿病防治的重点。老年糖尿病以2型糖尿病为主，临床上老年糖尿病的药物治疗主要分为单用口服降糖药治疗，口服降糖药基础上加基础胰岛素，单用胰岛素治疗(预混胰岛素或短、速效胰岛素加基础胰岛素)，或胰岛素基础上加口服降糖药治疗。本文主要参考临床实践以及近年来的临床研究就基础胰岛素在老年糖尿病中的应用进行综述。

基础胰岛素及临床用基础胰岛素类型

正常人胰岛素的生理性分泌可分为基础胰岛素分泌和进餐后的胰岛素分泌，这两部分胰岛素分泌量大约各占50%。生理情况下基础胰岛素不依赖于进食，由胰岛β细胞24h持续脉冲式分泌，其主要生理作用是通过抑制肝脏糖原分解及糖异生来减少葡萄糖的产生和维持周围组织器官(如大脑、肌肉等)对葡萄糖的利用，使空腹状态下血糖保持在正常水平。临床上基础胰岛素主要包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。胰岛素类似物泛指既可模拟正常胰岛素的分泌，同时在结构上与胰岛素也相似的物质。长效胰岛素类似物模拟生理性基础胰岛素分泌的模式，每天无论何时只需打一次，即可满足24h的基本胰岛素需求，并能大大减少低血糖的发生风险。临床上基础胰岛素常与口服降糖药或餐时胰岛素联合应用。

基础胰岛素联合口服降糖药在老年糖尿病中的应用

老年糖尿病常合并多种疾病，同时服用多种药物，肝肾功能下降以及存在认知、运动、功能障碍等多种情况，因此老年糖尿病的治疗较为复杂，在关注降糖药物有效性的同时，更要关注其安全性。临床上老年糖尿病治疗以口服降糖药为主。大部分患者单用口服降糖药即可达到良好的血糖控制，但是随着年龄以及糖尿病病程的增加，胰岛素β细胞功能衰退渐渐加重，单用口服降糖药已不能达到良好的血糖控制，此时可在口服降糖药不变的前提下加用基础胰岛素。对于老年糖尿病患者来说，不管是中国糖尿病指南或是国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)老年糖尿病防治指南均提出安全性是首位，安全有效的降糖是老年糖尿病的控制目标。

1. 何时加用基础胰岛素

当采用两种或两种以上口服降糖药不能达到良好的血糖控制时，可以加用基础胰岛素。因此血糖是否达标为主要判断指标。《中国2型糖尿病防治指南(2013版)》[1]中指出，老年糖尿病以2型糖尿病为主，其治疗主要以口服降糖药为主，在不出现低血糖的情况下，根据患者情况制定个体化的控制目标，达到适度的血糖控制，并没有给出具体的目标值。2013年IDF发布了首个关于老年糖尿病的诊疗指南[2]，此指南主要针对年龄≥70岁的老年糖尿病患者。指南中也指出对于老年糖尿病的血糖控制应该遵循个体化原则，主要根据老年糖尿病患者的疾病状态以及是否合并其他疾病特别是已经诊断的冠心病，有低血糖病史或发病风险以及存在微血管并发症时，指南建议可按老年糖尿病患者的疾病状态对血糖控制目标进行分层管理：生活自理者HbA1c达标目标为7.0%～7.5%；生活不能自理者则HbA1c达标值为7.0%～8.0%；如果患者体质衰弱或有痴呆，则HbA1c可放宽至8.5%；临终关怀者，避免高血糖即可。因此我们建议可根据上述目标值，把握临床上应用口服降糖药的老年糖尿病患者加用基础胰岛素的时机。

2. 加用何种基础胰岛素

目前临床上可选用的基础胰岛素主要为中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。中效胰岛素起效时间为1～4h，达峰时间为4～12h，持续时间为18～24h，临床上常用的中效胰岛素为NPH重组人胰岛素。而长效胰岛素类似物起效时间为2～3h，无明显峰值，可持续作用24～36h，因此长效胰岛素类似物最主要的特征是无明显峰值，且作用时间长。目前常用的长效胰岛素类似物主要有地特胰岛素、甘精胰岛素以及德谷胰岛素。近年不管是国内还是国外均有临床研究比较中效胰岛素与长效胰岛素类似物在T2DM中的疗效。国内韩文占等[3]观察比较了NPH重组人胰岛素以及甘精胰岛素与口服降糖药联合使用对老年糖尿病患者生存质量的影响。研究发现，与NPH重组人胰岛素联合口服降糖药相比，甘精胰岛素联合口服降糖药降糖效果更佳，且对老年糖尿病患者生活质量的影响更小。国内另一项研究[4]探讨了磺脲类药物继发性失效的老年糖尿病患者加用甘精胰岛素或NPH的疗效和治疗前后胰岛功能的变化。磺脲类药物继发性失效的54例老年糖尿病患者，改用瑞格列奈，并分别于睡前注射甘精胰岛素(26例)或NPH(28例)，观察16周前后空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、空腹C肽、餐后C肽的变化。结果显示，两组均有显著的降血糖作用，且所用的胰岛素剂量相近，但甘精胰岛素组的低血糖事件明显少于NPH组，且甘精胰岛素组治疗后C肽水平明显升高。结果提示甘精胰岛素对磺脲类药物继发性失效的老年糖尿病患者有很好的疗效，低血糖发生率低，且可能改善胰岛功能。另有国外研究[5,6]观察了糖尿病病程对应用长效胰岛素、甘精胰岛素与中效胰岛素的糖尿病患者低血糖发生风险的影响。研究发现，应用甘精胰岛素的患者夜间低血糖的发生风险较应用NPH的胰岛素患者更低。当考虑到糖尿病病程时，具有较长T2DM病程的患者应用甘精胰岛素则能特殊获益，其低血糖发生风险显著低于NPH胰岛素。Karnieli等[7]观察评估了年龄≥75岁的使用一种或多种口服降糖药治疗的T2DM患者初次加用地特胰岛素后的反应及疗效。结果发现，口服降糖药加一天一次的地特胰岛素在老年人群中安全有效。加用地特胰岛素后，患者HbA1c可降低1.2%，并未合并低血糖和体重增加。

证实长效胰岛素类似物低血糖发生风险比较低的研究，不得不提LAUREL Spain研究和ORIGIN研究。LAUREL Spain研究[8]是一项观察NPH转为甘精胰岛素(来得时)治疗的2型糖尿病患者的血糖改善及低血糖发生情况的回顾性研究。该研究将纳入1428例NPH治疗的2型糖尿病患者分为两组，继续使用NPH至随访结束(n=506)，或是转为甘精胰岛素治疗(n=976)。结果显示，甘精胰岛素治疗后的HbA1c和FPG下降程度，均明显优于NPH治疗。接受甘精胰岛素治疗的患者，低血糖发生风险低于NPH。ORIGIN研究[9]为甘精胰岛素低血糖风险较低提供了确凿的证据。在6.2年的中位随访时间内，甘精胰岛素治疗患者的严重低血糖发生率仅为1次/100患者·年。此外，甘精胰岛素在患者依从性方面也优于NPH。另外也有多项研究[10-12]证实长效胰岛素类似物低血糖发生风险比较低，心血管发生风险也更低。对于有低血糖风险以及存在心脑血管疾病的患者来言，长效胰岛素类似物是较好选择，但是长效胰岛素类似物同NPH相比费用较高，因此在临床上对于加用基础胰岛素时可根据患者的疾病状态以及经济情况选择合适的基础胰岛素。另外在应用长效胰岛素类似物时可能有患者会顾虑甘精胰岛素会增加肿瘤发生风险的问题。一项纵向队列研究[13]对新使用甘精胰岛素和新使用NPH的患者进行6年追踪观察，观察6年后新发肿瘤的发病情况。结果发现，与NPH组相比，甘精胰岛素组与肿瘤发生无相关性。

3. 如何加用基础胰岛素

《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》建议，起始口服降糖药联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物时，一般起始剂量为0.2IU/(kg·d)[1]。临床上，老年糖尿病患者加用基础胰岛素时，需评估疾病状况，特别是有无冠心病疾病史、低血糖风险以及严重糖尿病慢性并发症等，从小剂量开始，或选择起始剂量6～8IU，其后可根据空腹血糖调整胰岛素用量，一般是3～5d调整次，每次可增加1～4IU，直至空腹血糖达标。如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，可考虑调整治疗方案。中效人胰岛素需选择睡前皮下注射，一般选择10pm，长效胰岛素类似物则比较灵活，根据患者情况及意愿可选择任一时间点进行皮下注射。

4. 口服降糖药加用基础胰岛素后的安全性

主要是低血糖风险。防止低血糖还需做到药物、饮食以及运动的相互协调，接受糖尿病宣教。患者需定时定量进餐，进餐量减少时需减少降糖药物剂量；运动量增加时，运动前应增加额外的碳水化合物摄入。告知患者及其家属需加强自我管理，做好血糖监测及记录。使用中效人胰岛素睡前注射时间较早者还可能出现夜间血糖，可加测0am及3am血糖。另外需关注胰岛素的其他不良反应，如过敏反应、体重增加、水肿等，血糖目标可根据患者个体情况制定。

基础-餐时胰岛素治疗方案

1. 何种情况下需使用基础-餐时胰岛素联合方案

大部分老年糖尿病患者可采用基础胰岛素加口服降糖药或者预混胰岛素的治疗方案，但是在某些情况需使用基础-餐时胰岛素治疗方案：①口服降糖药加基础胰岛素无法良好控制血糖者，一般在基础胰岛素总量超过30IU时。②合并肝肾功能不全或出现严重口服降糖药不良反应无法继续使用口服降糖药者。③出现急性糖尿病并发症、急性严重感染、急性胃肠道疾患、急性心脑血管疾病时。④使用预混胰岛素出现严重低血糖者，特别是夜间低血糖，主要是因为预混胰岛素中短效胰岛素吸收较慢且中效胰岛素存在峰值。预混胰岛素类似物虽然减少了低血糖的发生风险，但较长效胰岛素类似物，低血糖发生率仍高。⑤预混胰岛素日剂量比较大时(如每日总剂量超过80IU)。因为一日2次注射，每次注射剂量较大会影响胰岛素的吸收，此时可改用一日4次的基础-餐时胰岛素治疗方案。⑥用于HbA1c>9%，空腹血糖>11.1mmol/L的新诊断2型断糖尿病患者的短期强化治疗。

2. 基础-餐时胰岛素治疗方案中的基础胰岛素选择

基础-餐时胰岛素治疗方案中的基础胰岛素，可根据患者情况选择中效或长效胰岛素类似物。有国内研究[14,15]比较了老年糖尿病患者进行强化治疗时中效胰岛素治疗方案和长效胰岛素类似物治疗方案的安全性和有效性。研究结果显示，在胰岛素强化治疗中使用甘精胰岛素，每日所需胰岛素剂量较少，血糖控制稳定，低血糖发生少，更安全，适合于老年糖尿病患者。因此对于合并各种疾病有低血糖风险的老年糖尿病患者，建议选用长效胰岛素类似物，经济差者可选用中效人胰岛素，但需注意夜间血糖。

3. 基础-餐时胰岛素的使用

初始剂量可按0.2～0.4IU/(kg·d)。血糖监测方案需每周至少3d，一般隔日进行一次，根据睡前和三餐前血糖水平分别调整睡前和三餐前的胰岛素用量，每3～5d调整一次，每次调整剂量1～4IU，直到血糖值达标。

4. 基础-餐时胰岛素应用安全性

主要是低血糖发生风险。如果出现低血糖，需积极寻找原因，精心调整胰岛素治疗方案和剂量，辅以监测多点血糖，需要时可监测9个点血糖，分别是空腹血糖、三餐后2h、午晚餐前、睡前、0am、3am血糖。对于餐后血糖正常空腹血糖升高者特别注意somogyi现象。

总之，对于老年糖尿病患者来说，降糖安全性要大于降糖有效性，在选择基础胰岛素时需根据患者个体身体状况及经济状况选择合适的胰岛素剂型。基础胰岛素降糖平稳，作用持续时间长，其中中效或长效胰岛素类似物在疗效、低血糖、满意度等众多方面更具优势，在老年糖尿病患者中具有较好的疗效和安全性。

[1] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013)版[J].中华糖尿病杂志, 2014, 6(7): 447-498.

[2] IDF working group. IDF globle guideline for managing older people with with type 2 dietes[EB/OL]. http://www.idf.org/guidelines/managing-older-people-type-2-diabetes, 2014-11-03.

[3] 韩文占,王小永.不同胰岛素联合口服降糖药对老年糖尿病患者生存质量的影响[J]. 中国社区医师, 2014, 30, 32: 18.

[4] 赵江波,陆颖理,袁国跃,等. 甘精胰岛素对老年危重疾病合并高血糖患者预后的影响[J]. 中国老年学杂志, 2010, 30(22): 3258-3260.

[5] Dailey GE, Gao L, Aurand L, et al. Impact of diabetes duration on hypoglycaemia in patients with type 2 diabetes treated with insulin glargine or NPH insulin[J]. Diabetes Obes Metab, 2013, 15(12): 1085-1092.

[6] Lee P, Chang A, Blaum C, et al. Comparison of safety and efficacy of insulin glargine and neutral protamine hagedorn insulin in older adults withtype 2 diabetes mellitus: results from a pooled analysis[J]. J Am Geriatr Soc, 2012, 60(1): 51-59.

[7] Karnieli E, Baeres FM, Dzida G, et al. Observational study of once-daily insulin detemir in people with type 2 diabetes aged 75 years or older: a sub-analysis of data from the Study of Once daily LeVEmir (SOLVE)[J]. Drugs Aging, 2013, 30(3): 167-175.

[8] Delgado E, LAUREL Spain study investigators. Outcomes with insulin glargine in patients with type 2 diabetes previously on NPH insulin: evidence from clinical practice in Spain[J]. Int J Clin Pract, 2012, 66(3): 281-288.

[9] ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia[J]. N Engl J Med, 2012, 367(4): 319-328.

[10] Solomon MD, Vijan S, Forma FM, et al. The impact of insulin type on severe hypoglycaemia events requiring inpatient and emergency department care in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2013, 102(3): 175-182.

[11] Blonde L, Baron MA, Zhou R, et al. Efficacy and risk of hypoglycemia with use of insulin glargine or comparators in patients with cardiovascular risk factors[J]. Postgrad Med, 2014, 126(3): 172-189.

[12] Pandya N, DiGenio A, Gao L, et al. Efficacy and safety of insulin glargine compared to other interventions in younger and older adults: a pooled analysis of nine open-label, randomized controlled trials in patients with type 2 diabetes[J]. Drugs Aging, 2013, 30(6): 429-438.

[13] Lim S, Stember KG, He W, et al. Electronic medical record cancer incidence over six years comparing new users of glargine with new users of NPH insulin[J]. PLoS One, 2014, 9(10): e109433.

[14] 张英,郑连文,陈岐辉.老年糖尿病胰岛素强化治疗方案的选择及安全性比较[J].中国老年学杂志, 2010, (2): 247-248.

[15] 杜玉茗,宋利华.老年糖尿病胰岛素强化治疗中基础胰岛素的选择及安全性比较[J]. 中国老年学杂志, 2009, 29(20): 593-594.