基础胰岛素治疗策略——2型糖尿病胰岛素治疗的基石

河北医科大学第二医院内分泌科 李彩格

李彩格 现为河北医科大学第二医院内分泌科主治医师。教育经历：1996.9～2001.6 河北医科大学临床医学本科学习： 2005.9～2008.6 河北医科大学内科学，在职硕士学习。科研经历：河北省教育厅科学研究计划项目(q2012082)——糖尿病大鼠穹窿下器形态学观察。擅长糖尿病相关并发症及骨质疏松等内分泌疾病的诊疗。

近年来，随着对糖尿病发病的病理生理机制的逐步明确，2型糖尿病治疗领域不断涌现出新的治疗药物，这些新药的出现无疑使糖尿病的治疗方案日益完善。众所周知，2型糖尿病是不断发展的疾病，当病情发展到一定程度，口服降糖药将无法充分控制升高的血糖，此时有必要启动外源性胰岛素治疗。据调查，52%以上的2型糖尿病患者在诊断糖尿病5年之后需要启动胰岛素治疗[1]。可见，胰岛素治疗在2型糖尿病的治疗中占有举足轻重的地位。

胰岛素治疗有不同的搭配方案，总的来说，有基础胰岛素治疗策略和预混胰岛素治疗策略。在基础胰岛素治疗策略中，基础胰岛素可以与口服降糖药、短效/速效胰岛素进行搭配，而预混胰岛素治疗策略则主要使用预混胰岛素控制血糖。临床医生可根据患者的特点，选择适合的胰岛素治疗策略。

各国指南对基础胰岛素的启动时间建议

美国糖尿病协会(American Diabetes Association，ADA)每年都会更新糖尿病治疗指南，在2015年最新版《糖尿病医学诊疗标准》中明确指出[2]，如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗3个月不能达到或维持HbA1c＜7%的目标，则加第二种口服药、GLP-1受体激动剂或基础胰岛素；在新诊断2型糖尿病患者的治疗中，如有明显的高血糖症状和/或血糖或HbA1c水平明显升高，一开始即可考虑胰岛素治疗，加或不加其他药物。可见，该指南对基础胰岛素的推崇。对于新诊断的血糖过高的2型糖尿病患者，或口服药单药最大剂量血糖仍不达标的患者，均可以启动胰岛素治疗，并且推荐起始基础胰岛素治疗。

2015年4月，美国临床内分泌医师学会(American Association of Clinical Endocrinologists，AACE)联合美国内分泌学会(American College of Endocrinology，ACE)共同发布的综合糖尿病综合管理方案中也做了类似的推荐。2015版AACE/ACE管理指南流程图[3]中推荐，当血糖控制不佳(HbA1c≥7.5%)时，可考虑基础胰岛素作为药物之一，在两药或三药联合治疗的方案中使用。

由中华医学会糖尿病学分会公布的最新版《中国2型糖尿病防治指南(2013版)》[4]中也对胰岛素的起始治疗进行了明确建议。指南指出，新诊断2型糖尿病患者如有明显的高血糖症状、发生酮症或酮症酸中毒，可首选胰岛素治疗；2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达标(HbA1c≥7.0%)，即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗。根据患者具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗。

从上述三大权威指南我们不难看出，胰岛素治疗策略中关于起始方案的推荐，多数指南将基础胰岛素起始治疗方案作为首选之一。

基础胰岛素的起始剂量及剂量调整

关于基础胰岛素的起始剂量和剂量调整原则，各指南均建议根据患者的具体情况，实施个体化方案。

其中，2015版AACE/ACE管理指南对胰岛素的起始剂量和剂量调整做了比较详细地说明。该指南推荐[3]，起始基础胰岛素时，如果HbA1c＜8%，起始剂量为0.1～0.2IU/kg；如果HbA1c＞8%，起始剂量为0.2～0.3IU/kg，此时应考虑停用磺脲类促泌剂，并且首选基础胰岛素类似物，优于NPH。此后，每2～3d调整一次治疗方案，每次增加2～3IU，直至血糖达标。关于基础胰岛素剂量调整原则，该指南也做出了详细的推荐，当空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)＞180mg/dl(10mmol/L)时，增加4IU；当FBG在140～180mg/dl(7.8～10mmol/L)之间时，增加2IU；当FBG在110～139mg/dl(6.1～7.8mmol/L)之间时，增加1IU，同时应避免低血糖的发生；当血糖＜70mg/dl (3.9mmol/L)时，应减少剂量的10%～20%；当血糖＜40mg/dl(2.2mmol/L)时，应减少剂量的20%～40%。

《中国2型糖尿病防治指南(2013版)》中关于胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用进行了如下说明。指南指出，基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时，保留原有口服降糖药，不必停用胰岛素促泌剂，睡前注射，起始剂量为0.2IU/(kg·d)。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3～5d调整1次，根据血糖水平每次调整1～4IU，直至空腹血糖达标。如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案。

以上为权威指南推荐的基础胰岛素的起始剂量及剂量调整的原则，为我们临床提供了重要的指导。

指南来自于实践，来自于大型循证医学的研究所提供的证据。那么，大型循证医学研究中基础胰岛素的使用方法又如何呢？

“2-4-6-8方案”是目前比较常用的基础胰岛素剂量调整方案，其方法比较简单，易掌握，且在临床中取得的效果较好。支持这一剂量调整方案的大型临床研究如下：

一项为期20周的多中心、随机、开放、平行对照研究[5]，比较了在口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者中加用地特胰岛素或NPH的疗效和耐受性。研究纳入的患者为：年龄≥18岁，体质指数(body mass index， BMI)≤40kg/m2，确诊2型糖尿病至少12个月，未使用过胰岛素，HbA1c在7.5%～11.0%之间，至少服用一种口服降糖药3个月。研究中采用的基础胰岛素起始剂量为10IU/d，或0.1～0.2IU/kg，1天1次，睡前注射，并监测血糖，根据患者空腹血糖水平，每3～4d调整1次胰岛素剂量。具体剂量及调整原则见表1。

表1 基础胰岛素剂量调整原则

目前甘精胰岛素的剂量调整也是采用“2-4-6-8方案”，其循证证据来自于Treat-to-Target研究[6]。该研究中采用的剂量调整方案见表2。

表 2 Treat-to-Target研究基础胰岛素剂量调整原则

PREDICTIVE 303研究[7]是一项大规模队列研究，评估2型糖尿病患者参照简易的剂量自我调整指南，使用地特胰岛素的疗效和安全性。在2型糖尿病患者任何其他降糖方案的基础上加用基础胰岛素类似物——地特胰岛素，1天1次，或应用地特胰岛素(1天1次)替代原先的基础胰岛素。试验观察了26周，分为G1组和G2组。G1组采用简易的剂量自我调整指南进行剂量调整，G2组由临床医生根据标准护理进行剂量调整。结果证实，与医生调整剂量相比，患者自我调整剂量的简易公式同样安全和有效。这一结论使基础胰岛素的剂量调整变得简单化、易操作。G1组采用的简易剂量自我调整原则见表3。

TITRATETM研究[8]是一项多中心、随机、开发、平行、治疗达标研究，验证服用一种或多种口服降糖药血糖未达标的患者加用每日1次地特胰岛素的疗效和安全性。患者入选标准为：未使用过胰岛素治疗，BMI≤45kg/m2，且HbA1c为7.0%～9.0%。根据FBG达标要求不同，随机分为两组：目标FBG为4.4～6.1mmol/L(80～110mg/dl)组和目标FBG为3.9～5.0mmol/L(70～90mg/dl)组，并以0.1～0.2IU/kg或10IU的剂量起始晚餐时或睡前的1天1次地特胰岛素治疗。在试验中，受试者使用强制调量公式，每3d根据前3d中自我测量FBG的平均值，实施自我调整胰岛素剂量，调量公式参考PREDICTIVE 303研究，具体方法见表4。

表3 PREDICTIVE 303研究基础胰岛素剂量调整原则

表 4 TITRATETM研究基础胰岛素剂量调整原则

基于权威指南和大型研究中关于基础胰岛素起始剂量和剂量调整的原则，我们不难看出，基础胰岛素的剂量调整原则均比较简单、方便、易操作，临床医生和患者较易掌握。希望这些原则能给基础胰岛素的使用者提供参考。

基础胰岛素与口服降糖药的联合使用

正常生理状况下，既有持续性基础胰岛素分泌保持空腹状态下血糖水平正常，又有进餐后胰岛素分泌迅速增加控制餐后血糖水平。合理的治疗应模拟生理性胰岛素分泌模式，最接近生理性胰岛素分泌模式的治疗方式是基础胰岛素联合餐前超短效胰岛素类似物或胰岛素泵治疗。而长期使用大量的胰岛素，可以导致体重增加，从而加重胰岛素抵抗，进而需要补充更多的外源性胰岛素。除此之外，大多数患者不愿意接受每日多次胰岛素注射和胰岛素泵治疗。而每日一次基础胰岛素注射联合口服降糖药治疗相对简单、方便，患者容易接受，并且能够达到有效控制基础和餐后血糖的目的。基础胰岛素可与不同机制的口服降糖药联合使用。

1. 基础胰岛素+二甲双胍

二甲双胍目前被公认为糖尿病治疗的首选用药，只要无禁忌证，建议全程保留。二甲双胍可通过减少肝葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。胰岛素与二甲双胍联用既可改善胰岛素抵抗，又可减少胰岛素用量，不会明显增加患者的体重，是值得推荐的联合方案。但二甲双胍的主要不良反应为胃肠道反应，因此应从小剂量开始，并逐渐加量，以减少其不良反应。二甲双胍禁用于肾功能不全、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者[4]。

2. 基础胰岛素+磺脲类药物

基础胰岛素+磺脲类药物主要适用于糖尿病病程较短(＜10年)，无严重并发症，既有空腹血糖升高，又有餐后血糖升高，同时尚有胰岛素分泌功能的2型糖尿病患者。磺脲类药物属于胰岛素促泌剂，主要通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内胰岛素水平而降低血糖。该种联合治疗方案降糖能力比较强，但同时低血糖和体重的发生风险也相应增加，特别是在老年患者和肝肾功能不全者，应加大监测频率[4]。

3. 基础胰岛素+TZD类药物

TZD类药物由于具有增加体重的风险，所以与基础胰岛素联用主要用于空腹血糖控制不佳或者不能使用二甲双胍的患者。TZD类药物属于胰岛素增敏剂，它的另一常见不良反应是水肿，与胰岛素联用时表现更明显。并且TZD类药物的使用与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭、活动性肝病或转氨酶升高过正常上线2.5倍及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物[4]。

4. 基础胰岛素+格列奈类药物

基础胰岛素+格列奈类药物适用于仍具有胰岛素分泌功能的空腹及餐后血糖均增高的2型糖尿病患者。格列奈类药物主要通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖。格列奈类药物的常见不良反应是低血糖和体重增加，但低血糖的发生风险和程度较磺脲类药物轻。格列奈类药物可以在肾功能不全的患者中使用[4]。

5. 基础胰岛素+α-糖苷酶抑制剂

基础胰岛素+α-糖苷酶抑制剂适用于肝肾功能正常，没有炎症性肠病及肠梗阻病史的空腹及餐后血糖均升高的2型糖尿病患者。α-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要食物成分的患者。常见的不良反应为胃肠道反应，如腹胀、排气等。从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。联合使用α-糖苷酶抑制剂如果发生低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而使用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差[4]。

6. 基础胰岛素+DPP-4抑制剂

基础胰岛素+DPP-4抑制剂能有效控制血糖，并可减少血糖波动而不增加低血糖的发生。但中国尚未批准胰岛素与DPP-4抑制剂联合使用，国外指南推荐在DPP-4抑制剂等口服药疗效不佳时可与胰岛素联合使用[9]。DPP-4抑制剂可以通过抑制DPP-4而减少GLP-1在体内的失活，使内源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌[4]。

结 语

毋庸置疑，在良好的血糖控制与有效降低低血糖风险之间取得平衡是T2DM胰岛素治疗的理想状态。T2DM患者在接受口服降糖药失效后，及时启用基础胰岛素治疗是兼顾疗效和安全、实现个体化治疗达标的首选之一，也是权威指南所推荐的治疗方案。基础胰岛素可与不同机制的口服降糖药联合使用，应根据患者的特点，制定个性化的联合用药方案。基础胰岛素的剂量调整方案简单、方便、安全，在接受基础胰岛素治疗时应积极调整剂量，并注意密切监测血糖，最终调整至最佳剂量，实现血糖达标，降低并发症风险。

[1] 中华医学会糖尿病学分会.2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查报告. http://www.cdschina.org/news_show.jsp?id=705.html, 2011-02-13.

[2] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetesd 2015[J]. Diabetes Care, 2015, 38(Suppl 1): S42-43.

[3] AACE/ACE. Comprehensive diabetes management algorithm 2015[J]. Endocr Pract, 2015, 21(4): 438-447.

[4] 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2014, 6(7): 447-498.

[5] Philis-Tsimikas A, Charpentier G, Clauson P, et al. Comparison of once-daily insulin detemir with NPH insulin added to a regimen of oral antidiabetic drugs in poorly controlled type 2 diabetes[J]. Clin Ther, 2006, 28(10): 1569-1581.

[6] Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J, et al. The treat-to-target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients[J]. Diabetes Care, 2003, 26(11): 3080-3086.

[7] Meneghini L, Koenen C, Weng W, et al. The usage of a simplified selftitration dosing guideline(303 Algorithm) for insulin detemir in patients with type 2 diabetes-results of the randomized, controlled PREDICTIVE 303 study[J]. Diabetes Obes Metab, 2007, 9(6): 902-913.

[8] Blonde L, Merilainen M, KarweV, et al. Patient-directed titration for achieving glycaemic goals using a once-daily basal insulin analogue: an assessment of two different fasting plasma glucose targets-the TITRATE study[J]. Diabetes Obes Metab, 2009, 11(6): 623-631.

[9] 广东省药学会.DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识[J].药品评价, 2014, 11(13): 10-17.