中医药用于2型糖尿病的中国证据

北京中医药大学东直门医院肾病内分泌科2区 赵进喜 王世东 申子龙

赵进喜 博士、主任医师、教授、博士生导师。现为国家中医药管理局内分泌重点学科带头人，北京中医药大学东直门医院大内科副主任，北京中医药大学第一临床医学院中医内科学教研室主任。兼任现任世界中医药学会联合会糖尿病专业委员会副会长兼秘书长、内分泌专业委员会副会长、中华中医药学会糖尿病分会副主委。擅长于治疗糖尿病及其并发症、肾病、内分泌代谢病等疑难杂症。发表论文90余篇，著有《内分泌代谢病中西医诊治》等学术著作与科普著作2 2 部。曾主持国家“十五”科技攻关与“十一五”科技支撑重大项目糖尿病肾病课题。科研成果获国家科技进步二等奖1项、中华中医药学会科技一等奖1项、二等奖4项。

近年来，糖尿病患病人数逐年增长，由此引起的心、脑、肾、眼底、足等血管神经并发症成为患者致死、致残、致盲的重要原因，给我国社会和经济发展带来了沉重负担[1]。如何发挥中医药作用，减少糖尿病及其并发症发病与致死、致残、致盲率，提高患者生存质量，已成为医学界日益关注与重视的热点问题。而单味中药及有效组分、中药复方等治疗2型糖尿病取得了一系列临床和实验证据。谨总结报告如下。

中医药在糖尿病治疗中的地位

中国是认识糖尿病最早的国家之一，古称“消渴病”，早在《内经》就有系统论述，提出了脾瘅、消渴、消瘅等相关病名。《素问·奇病论篇》指出：“有病口甘者，病名为何？何以得之？岐伯曰：此五气之溢也，名为脾瘅，此肥美之所发也。此人必数食甘美而多，肥也。肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢。转为消渴。”指出过食肥甘厚腻可成脾瘅，脾瘅进一步发展，可转为消渴。东汉·张仲景《金匮要略》更认为消渴病发生与脾胃肝肾相关。晋·陈延之《小品方》提出消渴病“小便至甜”，即典型糖尿病临床表现。消渴病发病多在体质易感因素基础上，再加过食肥甘厚腻，劳逸失度，情志失调，药石所伤，外感六淫所致[2]。而对糖尿病的病机，医家有阴虚燥热、气阴两虚、瘀血阻滞、脾虚、肝郁、肾虚、痰湿、毒邪致病等说[3]。高思华教授[4]提出糖尿病肝脾肾同病观点。仝小林教授[5]认为糖尿病病程随郁热虚损不断加重。我们基于《内经》“壮火食气”理论结合临床实践，提出糖尿病基本病机为热伤气阴，临床重视清热解毒、益气养阴治法。临床证候学调查发现内热证与糖脂代谢及胰岛功能水平密切相关，实验研究证实“热伤气阴”的实质，即是以糖脂代谢紊乱为病理基础的内生火热之邪，耗伤机体正气，导致胰岛β细胞功能损伤，进而调亡[6,7]。吕仁和教授[8]基于《内经》认识，提出糖尿病实际上包括脾瘅、消渴、消瘅3个阶段，即糖尿病前期、临床期与并发症期，所以主张分期辨证治疗，并在上世纪80年代就提出糖尿病综合防治的“二五八”方案，把延缓并发症发生、发展与提高生存质量，即长寿与健康作为两个目标，重视血糖、血脂、血压、体重、症状等指标以综合评价疗效，强调发挥中西医综合治疗和个体化治疗的优势，在实际应用中取得良好疗效，并受到患者欢迎。而回顾既往中医药文献，重视个案和经验总结，虽然也有一些随机对照研究，但多缺少严格的科研设计或质控缺位，因而科学性较差。近期，随着中医和中西医科研工作的深化，许多中医学者和中西医结合学者重视循证医学精神，运用单味药和中药复方治疗糖尿病及其并发症，取得很多新成果。

单味中药及其有效组分治疗糖尿病研究进展

单味中药及其有效组分治疗糖尿病研究报告较多，如中药黄连的有效组分小檗碱(又称黄连素)。于秀辰等[9]研究发现，黄连素作为辅助药物治疗糖尿病，临床疗效较好，并且对于伴有胃肠神经病变出现便秘等症状者，应用黄连素可以使之大便恢复正常，而大便稀薄、次数增多者，亦可使之恢复正常。Gu等[10]研究发现，黄连素可能通过下调高水平的游离脂肪酸来发挥其治疗糖尿病的作用。Zhao等[11]研究发现，黄连素可通过调节肝基因的表达从而达到持久降糖作用。李路丹等[12]研究发现，鬼箭羽在降低2型糖尿病大鼠血糖的同时，对大鼠的全血黏度等血液流变学指标也均有改善。李娟娥等[13]研究发现，鬼箭羽可改善2型糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱，提高胰岛素的敏感性。赵保胜等[14]研究发现，桑叶可有效降低KKAy小鼠血糖，并明显降低TLR2、TLR4 mRNA表达，提示其降糖作用可能与降低TLR2、TLR4 mRNA表达，抑制炎症发展有关。费曜等[15]研究发现，栀子各提取物能在一定程度上降低2型糖尿病大鼠的高血糖和高血脂，其中栀子水提物为其降糖调脂的有效部位，京尼平苷对降低血清胰岛素、提高胰岛素敏感指数和调节血脂都有明显疗效，而西红花苷调节血脂的效果较为突出。姚冬冬等[16]研究发现，栀子苷能够有效改善糖尿病模型小鼠的高血糖症状，并增加血浆胰岛素水平，其作用可能与促进胰岛β细胞增殖，激活胰岛素受体下游Akt通路有关。季峰等[17]研究发现，玉竹多糖对糖尿病小鼠胰岛β细胞的破坏有一定的抑制作用，并能改善血脂紊乱， 尤其可降低甘油三脂水平。冯劼[18]研究发现，人参皂苷Rg1对糖尿病小鼠有降糖作用，并可增强肌肉对葡萄糖的处理能力，使肌糖原合成增加，维持体内糖代谢的稳态。此外有文献报道丹皮多糖、桑叶总黄酮、黄芪总黄酮、罗汉果皂苷、玉竹提取物A等均可改善胰岛素敏感性，修复胰岛β细胞，从而发挥降糖作用[19]。

中药复方治疗糖尿病的研究进展

中药复方为治疗糖尿病及其并发症临床常用措施。姜淼[20]将60例2型糖尿病患者随机分为2组，治疗组、对照组各30例。2组基础治疗(降糖、降压)相同，治疗组加用三黄安消胶囊(由黄芩、黄连、人参等组成)，观察8周。研究发现治疗组血糖明显下降，胰岛素敏感指数和胰岛素抵抗指数有明显改善，提示在基础治疗的同时加用三黄安消胶囊治疗2型糖尿病患者，可显著改善胰岛素抵抗，并可调节血糖、血胰岛素水平。王世东[21]以盐酸吡格列酮作为阳性对照药，观察清热、益气中药(黄连、人参)配伍对实验性2型糖尿病大鼠糖代谢、脂代谢、胰岛素敏感性、胰腺病理形态学、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factorα，TNF-α)水平等的影响。研究发现清热、益气中药配伍通过多层次、多靶点改善2型糖尿病胰岛素抵抗，保护胰岛β细胞功能，从而起到降糖作用。钱瑾等[22]通过多中心、随机、对照试验，共入组300例2型糖尿病及糖尿病前期患者，治疗组200人，口服中药金糖宁胶囊(由蚕沙、甘草组成)；对照组100人，口服阿卡波糖，观察8周。研究发现，治疗组空腹血糖、早餐后2h血糖和糖化血红蛋白均有明显改善，尤其是对餐后血糖的改善十分突出，和阿卡波糖疗效相当，治疗组降低甘油三酯的作用优于阿卡波糖。实验研究发现金糖宁对大鼠小肠黏膜α-葡萄糖苷酶有显著的抑制作用，提示其降糖机制可能与阿卡波糖相似，即抑制α-葡萄糖苷酶的活性，从而减少小肠对葡萄糖的吸收以降低血糖。姜敏[23]采用辨体质调体质法联合金芪降糖片(由金银花、黄芪、黄连组成)，综合干预糖耐量受损(impaired glucose tolerance，IGT)人群。研究发现，可以降低IGT转为糖尿病的发生率。Ji等[24]按照多中心、大样本、随机、双盲双模拟、阳性药平行对照试验要求，在18家医院共同开展消渴丸循证医学研究，共收集临床病例800个。研究证实消渴丸(葛根、地黄、黄芪、格列本脲等组成)与西药格列本脲相比，血糖控制效果相当，但消渴丸能显著降低低血糖的风险和改善症状，使用安全性高。Lian等[25]通过多中心、随机、双盲、对照试验，共入组420例IGT患者，治疗组给予中药天芪降糖胶囊(由黄芪、天花粉、女贞子等组成)，对照组给予安慰剂对照，两组均予相同的生活方式干预，观察12个月。结果显示，天芪胶囊可以降低IGT人群发生糖尿病的风险，并且安全性高。Xu等[26]对187名2型糖尿病患者进行了“葛根芩连汤”不同剂量组的糖尿病临床疗效评价。菌群研究表明，安慰剂组和低剂量组在12周时间里肠道菌群结构没有显著变化，临床症状无改善。随着“葛根芩连汤”剂量增加，受试者的肠道菌群结构与开始治疗前的菌群结构差异逐渐增大，临床疗效也越来越好，提示菌群变化可能是糖尿病病情改善的原因之一。研究人员还发现一种叫做Faecalibacterium prausnitzii的细菌在用药后显著升高，而且与空腹血糖和糖化血红蛋白呈负相关，药量越大，其数量也升得越高。

糖尿病及并其发症的中医特色治疗

糖尿病心、肾、视网膜、足并发症研究是中医药治疗糖尿病并发症的热点，而且取得了不少临床证据。魏执真等[27]采用随机、双盲、对照临床研究方法，将400例糖尿病性心脏病患者随机分组，对照组给予消心痛，治疗组给予糖心宁(由太子参、麦冬、丹参等组成)，两组基础治疗一样。研究发现糖心宁可改善冠状动脉的供血情况和糖尿病性心脏病心肌内微血管病变，并减轻患者的临床症状。我们承担的国家“十五”科技攻关计划“糖尿病肾病肾功能不全优化防治方案研究”项目[28]，采用随机、单盲、平行对照和多中心临床研究方法，将入选的221例糖尿病肾病肾功能不全患者随机分为中医辨证论治方案组、氯沙坦治疗方案组和中医辨证论治加氯沙坦治疗方案组，疗程3个月。研究发现建立在饮食、降糖、对症治疗基础上的中医辨证论治方案在改善肾功能方面具有较好的疗效和安全性。国家“十一五”科技支撑“中医全程干预糖尿病肾病综合方案研究”项目[29]采用多中心、分层、随机、安慰剂对照研究方法，将315例糖尿病肾病患者随机分为治疗组157例、对照组158例，两组患者均给予基础治疗，治疗组辨证给予止消通脉宁颗粒剂(由黄芪、生地黄、夏枯草等组成)、止消温肾宁颗粒剂(由黄芪、鬼箭羽、淫羊藿等组成)、止消保肾宁颗粒剂(由黄芪、山茱萸、姜黄等组成)；对照组给予厄贝沙坦片及安慰剂，进行24个月随访观察。研究发现，建立在饮食控制、降糖、降压、调脂等治疗基础上的中医药综合治疗方案可降低糖尿病肾病患者终点事件发生率。段俊国[30]等采用多中心、随机、安慰剂对照研究方法，将中度及重度非增生性糖尿病视网膜病变患者333例，随机分为基础病治疗+虚瘀并治组和基础病治疗+安慰剂，连续治疗6个月，停药随访18个月。研究发现中医药可延缓糖尿病视网膜病变致盲进程、降低失明风险、提高生存质量。邢鹏超等[31]用奚氏清消方(茵陈、苦参、黄芩等)及祛腐清筋术治疗90例糖尿病足筋疽重症，研究发现临床保肢成功率较高，截肢率较低。

中药降糖的研究前景

中医药治疗糖尿病，尤其是中医辨证论治采用中药复方治疗糖尿病，深为患者信任。但对中药能不能降糖，许多学者持怀疑态度。近年来，许多临床研究已经取得证据，证明中医药治疗糖尿病有确切疗效。但中药成分复杂，主要通过多途径、多靶点综合作用发挥降糖疗效，研究表明中药降糖主要成分大致有多糖、生物碱、皂苷、黄酮四大类，可通过促进胰岛素分泌、拮抗升糖激素、促进糖原合成或抑制糖原分解、促进外周组织和/或靶器官对糖的利用、增加胰岛素受体或提高其亲和力、提高对胰岛素的敏感性、保护胰岛β细胞等机制降糖[32]。单味中药有效组分如黄连素、栀子苷、玉竹多糖、人参皂苷等研究已经发现有降糖作用，中药复方如三黄安消胶囊、金糖宁、金芪降糖片、消渴丸、天芪胶囊、葛根芩连汤等研究也表明有降糖作用。中医药治疗糖尿病包括中药降糖有很好的前景，尤其是对初诊断2型糖尿病患者，中医药有更大的优势。当然，与中药降糖作用相比，中医药治疗糖尿病并发症方面优势就更为突出，如止消通脉宁等许多临床研究已表明可延缓糖尿病并发症的发生。

展 望

2型糖尿病是以糖脂代谢紊乱为特点，发病机制复杂的疾病。从胰岛素抵抗到胰岛β细胞损伤，从糖尿病前期到临床期，再到并发症期，中医药在各个阶段都可发挥重要的作用。糖尿病前期以胰岛素抵抗为主，许多研究已经表明在生活方式积极干预基础上，中药单体以及中药复方可减轻胰岛素抵抗，降低其发展为临床期的风险。在糖尿病临床期，中药与西药降糖药或胰岛素一起又可发挥协同效应，如消渴丸循证医药证据表明，与西药格列本脲相比，消渴丸血糖控制效果相当，并能显著降低低血糖的风险和改善症状。并发症防期，中药可充分发挥其多靶点、多途径的优势，从而延缓或阻止并发症的发生、发展，降低致死、致残、致盲率。今后，我们还需要采用更严谨的科研设计方法，开展多种临床研究，为中医药治疗2型糖尿病积累更多、更高的循证医学证据。

[1] 刘明,孙利华,刘国恩.中国城镇居民5种慢性疾病的经济负担和经济风险[J].北京大学学报(医学版), 2014, 46(5): 782-789.

[2] 吕仁和,赵进喜.糖尿病及其并发症中西医诊治学[M].北京:人民卫生出版社, 2009: 184-194.

[3] 赵进喜,王世东,张丽芬.糖尿病相关中医病名考辨[J].辽宁中医杂志, 2005, 32(9): 889-890.

[4] 赵丹丹,高思华,穆倩倩,等.肝脾肾同调辨治2型糖尿病的理论依据与特色[J].中医杂志, 2014, 55(3): 205-208.

[5] 仝小林,刘文科,王佳,等.糖尿病郁热虚损不同阶段辨治要点及实践应用[J].吉林中医药, 2012, 32(5): 442-444.

[6] 金建宁,赵进喜,王世东,等.糖尿病火热病机的研究进展[J].北京中医药大学学报(中医临床版), 2012, 19(1): 41-43.

[7] 周迪夷.2型糖尿病火热病机与代谢指标相关性和清热益气中药作用机制研究[D].北京中医药大学, 2013.

[8] 冯兴中.溯《内经》渊源行“消渴病”规范—吕仁和学术思想简述[J].北京中医药, 2011, 30(4): 268-271.

[9] 于秀辰,李靖,赵进喜.黄连素治疗2型糖尿病30例临床观察[J].中国临床医生, 2003, 31(5): 48.

[10] Gu Y, Zhang Y, Shi X, et al. Effect of traditional Chinese medicine berberine on type 2 diabetes based on comprehensive metabonomics[J]. Talanta, 2010, 81(3): 766-772.

[11] Zhao HL, Sui Y, Qiao CF, et al. Sustained antidiabetic effects of a berberine-containing Chinese herbal medicine through regulation of hepatic gene expression[J]. Diabetes, 2012, 61(4): 933-943.

[12] 李路丹,谢梦洲,赵蒙蒙,等.鬼箭羽对2型糖尿病血瘀证大鼠血糖及血液流变学的影响[J].中南大学学报(医学版), 2011, 36(2): 128-132.

[13] 李娟娥,王磊,秦灵灵,等.鬼箭羽对2型糖尿病大鼠糖脂代谢及脂肪细胞因子的影响[J].中医药导报, 2010, 16(11): 1-3.

[14] 赵保胜,高晓燕,刘洋,等.桑叶治疗2型糖尿病药效及其机制研究[J].中国实验方剂学杂志, 2012, 18(20): 263-266.

[15] 费曜,朱丹平,刘凡,等.栀子对STZ诱导的2型糖尿病大鼠血糖及血脂的影响[J].中药药理与临床, 2011, 27(6): 49-52.

[16] 姚冬冬,舒娈,杨蕾,等.栀子苷降糖作用及相关机制研究[J].中草药, 2014, 45(8): 1121-1125.

[17] 季峰,魏贤勇,刘广龙,等.玉竹多糖降血糖作用的实验研究[J].江苏中医药, 2006, 27(9): 70-71.

[18] 冯劼.人参皂苷Rg1对四氧嘧啶致小鼠糖尿病降糖作用的研究[J].中华中医药学刊, 2010, 28(11): 2427-2429.

[19] 倪青,李卉.中药降糖活性成分及降糖机制研究述评[A].5TH全国中西医结合内分泌代谢病学术大会暨糖尿病论坛论文集[C].中国中西医结合学会, 2012: 11-17.

[20] 姜淼.三黄安消胶囊治疗2型糖尿病及改善胰岛素抵抗作用的临床研究[J].新中医, 2006, 38(1): 28-30.

[21] 王世东.清热益气中药配伍治疗2型糖尿病机制研究[D].北京中医药大学, 2007.

[22] 钱瑾.金糖宁及消渴丸降糖机制的实验及临床研究[D].北京协和医学院, 2012.

[23] 姜敏.辨体调体法联合金芪降糖片对糖耐量低减转归的影响[J].北京中医药大学学报, 2012, 35(9): 638-641.

[24] Ji L, Tong X, Wang H, et al. Efficacy and safety of traditional Chinese medicine for diabetes: a double-blind, randomised, controlled trial[J]. PloS one, 2013, 8(2): e56703.

[25] Lian F, Li G, Chen X, et al. Chinese herbal medicine Tianqi reduces progression from impaired glucose tolerance to diabetes: a doubleblind, randomized, placebo-controlled, multicenter trial[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2014, 99(2): 648-655.

[26] Xu J, Lian F, Zhao L, et al. Structural modulation of gut microbiota during alleviation of type 2 diabetes with a Chinese herbal formula[J]. ISME J, 2015, 9(3): 552-562.

[27] 魏执真,易京红,宋冰,等.糖心宁治疗糖尿病性心脏病的临床及实验研究[A].世界中医药学会联合会糖尿病(内科)专业委员会专家文集(第一辑)[C].世界中医药学会联合会糖尿病(内科)专业委员会, 2004: 7.

[28] 张丽芬,赵进喜,吕仁和,等.糖尿病肾病肾功能不全防治优化方案的有效性和安全性研究[J].中医杂志, 2006, 47(10): 755-758.

[29] 李景,赵进喜,王世东,等.中医药综合治疗方案全程干预对糖尿病肾病终点事件的影响[J].中医杂志, 2012, 07: 568-571+580.

[30] 段俊国,叶河江,路雪婧,等.糖尿病视网膜病变中医药干预综合治疗方案多中心临床评价研究[A].第五届国际中医糖尿病大会暨国家中医药糖尿病临床研究联盟成立大会论文集[C].中华中医药学会, 2011: 1.

[31] 邢鹏超,曹烨民,奚九一.奚氏清消方及祛腐清筋术治疗糖尿病足筋疽重症90例临床观察[J].北京中医药大学学报(中医临床版), 2013, 20(3): 16-20.

[32] 张荻,王旭.治疗糖尿病的中药主要成分及作用机制研究概述[J].中医杂志, 2011, 52(11): 976-980.