精神心理疾病对心血管负性作用机制的研究进展

杨一波，宋春莉，史永锋，张基昌，刁鸿英，李　倩，留志贤，蔡　丹

(吉林大学第二医院 心血管内科，吉林 长春130041)



精神心理疾病对心血管负性作用机制的研究进展

杨一波，宋春莉*，史永锋，张基昌，刁鸿英，李倩，留志贤，蔡丹

(吉林大学第二医院 心血管内科，吉林 长春130041)

随着2014年《在心血管科就诊患者的心理处方中国专家共识》的发表，双心医学也越来越被医疗工作者所重视，国外内已发表的许多研究结果都明确证实了焦虑、抑郁等精神心理因素增加了心血管疾病患者主要不良心血管事件(MACE)的发生风险[1-3]，同时也有不少研究表明通过对心血管内科患者的心理干预可明显降低其心血管再入院率[3，4]。但这些研究多停留在临床观察层面，有关精神心理问题对心血管负性作用的机理机制方面的研究仍很少。因此，本文主要针对双心疾病机制的研究进展做一综述。

1　双心医学的概况

双心医学又称心理心脏病学(Psycho-cardiology) 或精神心脏病学，是心身医学的一个重要分支，主要研究心理疾病与心脏病的相关性，即研究人的情绪与心血管系统之间的深层联系，以及控制这些心理疾病对心血管疾病转归的影响。

心血管内科住院患者比较常见的心理障碍集中在抑郁、焦虑、失眠、紧张、恐惧等，其中抑郁和焦虑是冠心病发生的独立危险因素。在我国综合医院心内科就诊患者抑郁患病率为10.55%，焦虑障碍患病率为7.77%[5]。合并抑郁症的冠心病患者更容易求助于急诊和救护车，住院率高，康复治疗效果差。有研究表明，合并抑郁症的患者发生MACE的风险是非抑郁组的1.5倍，再住院率是非抑郁组的近2倍，其预后不良，复发率、病死率均显著增加[6]。

2　双心疾病的机制

2.1交感神经系统和HPA轴功能亢进

自主神经功能紊乱是把精神心理疾病与心血管疾病联动起来的关键环节。其中最主要的机制是在抑郁患者中明确存在的压力途径的激活，包括交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能亢进。

已有大量研究发现，在抑郁状态下机体交感神经系统过度激活，并不断有新的研究印证这一结论[7，8][8]。心率变异性(heartratevariability，HRV)分析是目前最常用来评估心脏自主神经张力变化的一种非侵入性的方法。通过分析其中高低频域的改变，可评估交感及副交感兴奋性[9]。

交感神经张力增高，主要通过对肾上腺素能受体对心血管系统产生影响，包括：①窦房结、房室结以及心肌的β1受体激动，改变钾、钠、钙等离子通道的开闭，引起心率加快，传导加快，心肌收缩力增强，自律性提高，心肌耗氧量增加；②心交感神经对冠脉的直接作用是通过α受体使冠脉血管收缩，心肌供血减少；③交感兴奋时，对动脉粥样斑块的垂直应力增加，加剧斑块的不稳定和破裂可能；④交感功能亢进加重心肌重构。另外，中枢交感神经兴奋性增强，减低室颤阈值，增加心源性猝死的发生率。

HPA轴功能亢进，儿茶酚胺大量释放入血，除了作为肾上腺素能受体激动剂，参与上述病理生理过程，直接加重心肌缺血、缺氧；还可引起肾素、胰岛素、胰高血糖素、甲状腺激素及降钙素等多种激素浓度的变化，使体内糖脂代谢紊乱，增加血液粘稠度，促动脉粥样硬化，增加心血管疾病风险。

2.2促炎症及氧化应激反应

近年来认为炎症反应与冠心病密切相关，氧化应激促发粥样斑块的形成，而心理因素可增加机体的慢性炎症反应[10]。多项研究发现，在抑郁症患者血清中超敏C-反应蛋白(HsCRP)、血清髓过氧化物酶(MPO)、脂氧素A4(LXA4)、白细胞介素-6(IL-6)和可溶性细胞间粘附分子-1(sICAM-1)等炎症指标水平明显高于对照组高[11，12][12]；也有研究提示抗抑郁治疗后患者外周血单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1，参与单核细胞进入动脉内膜，对动脉粥样硬化病变有较好的特异性)显著回降，此研究同时提示抑郁障碍通过启动NF-κB表达，在基因转录水平促进炎症反应的发生[13]。

2.3血管内皮功能障碍

“内皮损伤学说”是冠心病及其他心血管事件发生的公认的核心病理生理机制之一。在健康状态下，血管内皮细胞具有促进血管扩张，抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖，防止血小板聚集、单核细胞及血小板在血管壁的粘附等诸多功能。而这些功能的发挥主要依靠内皮细胞产生和释放的多种血管活性物质，如NO、内皮素-1(ET-1)等。血管内皮功能障碍引起NO和ET-1释放失衡，ET-1明显增加，使血管对舒血管物质反应性降低、平滑肌细胞增殖，血管纤维化，最终导致冠心病。有研究发现，抑郁患者较正常人群其血浆NO显著降低而ET出现明显升高，且抑郁症状的严重程度与ET-1呈正相关[14]。抑郁、应激等心理精神因素对内皮损伤的机制仍待更加深入的基础研究来明确。

例如某企业需要为其员工建设一栋公寓楼，项目计划投资控制在5 500万元以内。未使用限额设计时，初步计算得到项目造价为5 900万元，超出了限额投资。采用限额设计，设计人员利用价值工程在方案设计的基础上进行优化设计，将投资控制在了限额内。

2.4血小板受体改变和血小板反应性增加

急性心理应激及长期过大的压力诱发凝血因子活化，血小板反应性增加，以及纤溶系统的激活[15，16]。长期的强烈应激引发血液高凝，而随着时间的推移，大量纤维蛋白沉积在血管壁，加速动脉粥样硬化发生和进展。研究发现，抑郁症患者的样本血浆中，血小板活化因子CD62p、CD63的表达和血浆血小板第4因子(PF4)的水平均显著高于对照组[17]。而这些血小板活性物质的释放，使血小板进一步聚集、凝血时间缩短、加之血栓素A2-前列环素失衡，更促进了动脉硬化病理过程的发展。

2.5促凝血系统和纤溶系统平衡失调

心理精神疾病对凝血及纤溶系统作用的始动因素是交感神经系统兴奋性增高，高浓度的儿茶酚胺释放入血，通过激活腺苷酸环化酶，使细胞内“第二信使”环磷酸腺苷(cAMP)水平升高，引发血小板数量及活性的增加，血小板粘附聚集作用增强，凝血系统功能亢进。此外，Ⅶ因子和纤溶酶原激活剂抑制物活性增加，纤溶系统活性被抑制。这些病生理改变都会增加血栓形成风险，增加心梗、冠心病发生。一项为期五年的前瞻性队列研究提示：抑郁症状与颈动脉内膜中层厚度(IMT)的加速进展独立相关，炎症可能大幅调节抑郁与颈动脉IMT进展的关系[18]。

2.6心理变异性降低以及基线心率的改变

已有报告证实，基线心率的提高是抑郁症患者心源性猝死的一个重要信号[19]。国内一项临床实验证实，严重的抑郁症和HRV指标呈线性相关。在抑郁组，心律失常的发生率显著高于对照组(P<0.05)，特别是室上性心律失常[20]。另外，抑郁的严重程度与心率变异性之间存在显著的负相关。一个系统的荟萃分析显示，相较于轻度抑郁症患者，重度抑郁症患者的有较低的心率变异性。在基础心脏病人群中，心率变异性降低的患者，可影响预后，增加猝死的危险性。这或许是合并有情绪障碍的心血管病患者死亡率增高的原因。

2.7基因多态性

在21世纪初期就有学者提出，心理疾患与心血管疾病间可能存在共同的遗传机制[21]。基因变异导致特定的基因序列出现遗传差异，在人群中同时存在多种差异被称为基因的多态性。基因多态性是人群对特定疾病易感的深层原因。而寻找同时影响心理疾患和心血管疾病患者的基因多态性位点，被一些研究者作为攻克双心疾病机制的新靶点。5-羟色胺转运体(5-HTT)是目前研究比较深入的基因多态性位点。五羟色胺转运体基因启动子区(5-HTTLPR)多态性与焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍等多种精神疾病密切相关[22，23]。如果5-羟色胺转运体基因出现遗传差异，将导致脑区杏仁核活动出现异常。另一方面，5-HTT基因突变也与原发性肺动脉高压，室性心动过速，心肌梗死等心血管结构、功能异常相关[24]。此外，儿茶酚转移酶基因、色氨酸羟化酶2基因、人类胆碱转运体基因以及单胺氧化酶A基因等也与情绪加工及心血管结构、功能有关，基因多态间交互作用并产生影响。

2.8行为因素的影响

从精神心理学常用的认知-行为学说分析，行为异常可部分或全部解释精神心理因素与心血管疾病预后之间的相互关系。存在精神心理问题的人群，对生活的方方面面都表现为不积极态度，甚至消极悲观。在医疗健康方面，则具体表现为一下方面：①更少坚持药物治疗，依从性差；②更少接受健康管理如监测并控制体重、血压、血糖、心率等；③更少地进行随诊及必要检查。有大型荟萃分析证实，抑郁症与包括心血管疾病在内的慢性疾病的用药依从性相关，且抑郁症严重程度与患者依从性正相关[25]。从这个角度分析总结，不论精神心理疾病本身是否与心血管疾病不良预后存在直接因果关系，但它必然为患者接受最佳治疗增加了障碍。

3　双心医学的展望

大多数的调查研究治疗心血管疾病并发的抑郁症都集中在安全性和有效性，很少有证据表明，在这些患者中，治疗抑郁症提高生存率。鉴于预防性治疗策略尚未完全制定，未来的研究应集中在产生更好的理解抑郁症和心脏疾病的神经生物学为基础的更为合理的、有效的治疗双心问题方法。

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1007-4287(2016)08-1408-03

2016-03-17)