尼妥珠单抗联合奈达铂和三维适形放疗治疗晚期鼻咽癌的临床研究

刘斌　刘丽霞　臧爱民　马涛　王萍　张永刚

尼妥珠单抗联合奈达铂和三维适形放疗治疗晚期鼻咽癌的临床研究

刘斌刘丽霞臧爱民马涛王萍张永刚

【摘要】目的探讨应用尼妥珠单抗联合奈达铂和三维适形放疗治疗方案治疗局部晚期鼻咽癌患者的临床疗效和安全性。方法选取40例局部晚期鼻咽癌患者，随机分成观察组和对照组，每组20例。2组患者均接受三维适形放射治疗。对照组于放射治疗的第1天起给予奈达铂30 mg/m2，静脉滴注，1次/周，连续7周。观察组在奈达铂基础上联合尼妥珠单抗100 mg，1次/周，连续7周。结果观察组和对照组的治疗有效率(RR)分别为80.0%和65.0%，观察组和对照组的治疗控制率(DCR)分别为95.0%和80.0%。2组近期疗效比较差异有统计学意义(U = 2.017，P =0.031);2组生存质量比较，观察组的生存质量评分明显优于对照组，差异有统计学意义(χ2= 7.0371，P =0.0020);2组患者的毒副反应主要为骨髓抑制、消化道反应、口腔黏膜炎、皮肤的干湿反应等，2组的毒副反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。结论局部晚期鼻咽癌患者在奈达铂同步三维适形放疗基础上，加用尼妥珠单抗，有助于改善患者的近期疗效及患者的生存质量，提高患者的依从性，但远期疗效仍有待进一步观察。

【关键词】鼻咽肿瘤;尼妥珠单抗;奈达铂;三维适形放疗

收稿日期:( 2015－04－11) ( 2015－03－19)

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【中图分类号】R 766.3

【文献标识码】A

【文章编号】1002－7386(2015)17－2627－03

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2015.17.021

作者单位: 071000河北省保定市，河北大学附属医院肿瘤内科(刘斌、臧爱民)，功能科(刘丽霞);河北省保定市第一中心医院肿瘤外科(马涛)，质管科教科(王萍);河北省保定市第三医院头颈外科(张永刚)

通讯作者:刘丽霞，071000河北省保定市，河北大学附属医院功能科;

E-mail: 759053690@ qq.com

据统计，我国的鼻咽癌发生率占世界鼻咽癌发生率的近80%，特别是我国南方地区，更是鼻咽癌的高发地区［1］。临床治疗鼻咽癌的主要手段为放射治疗，但是鉴于鼻咽的特殊而隐蔽的解剖部位和鼻咽癌临床症状的复杂多样性，近70%的鼻咽癌患者初次就诊时往往发现就已经属中晚期，而通过单纯放射治疗的Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌患者的5年生存率仅为25%～50%［1］，放化疗联合治疗的临床疗效可以提高至75%，但即便如此仍有相当的患者特别是晚期鼻咽癌患者容易出现复发。目前，治疗晚期鼻咽癌的标准模式是放疗联合同期化疗，而与鼻咽癌预后密切相关的基因表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的发现，使得分子靶向治疗方案得以应用，为治疗鼻咽癌开辟了一种新的治疗方向，而有助于提高晚期鼻咽癌的综合治疗效果［2］。作为我国批准的第一个以EGFR为靶点的药物尼妥珠单抗已经进入临床，尼妥珠单抗属于一种通过抑制EGFR的激活的人源化单克隆抗体药物，具有安全性好、过敏反应发生率较低、耐受性较好等优点［3］。多项临床试验证明，EGFR的靶点药物在与放疗化疗联用时有着明显的协同效应，且尼妥珠单抗的毒性很低［4－7］。本研究采用尼妥珠单抗联合奈达铂和三维适形放疗治疗局部晚期鼻咽癌，疗效报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2013年1月至2014年6月河北大学附属医院收治的鼻咽癌患者40例，随机分为观察组和对照组，每组20例。观察组:男11例，女9例;年龄27～69岁，中位年龄43岁;Ⅲ期患者14例，Ⅳa期患者6例。对照组:男12例，女8例;年龄24～67岁，中位年龄45岁;Ⅲ期患者15例，Ⅳa期患者5例。入选标准:(1)年龄24～69岁;(2)经临床病理确诊，全部为初治的鼻咽癌患者;(3)KPS评分≥70分;(4)结合MRI检查分期为T1-4N2-3M0或T3-4N0-1M0(鼻咽癌2008分期);(5)通过胸部X线片、骨ECT、腹部B超等检查未发现有远处转移者;(6)血常规、心电图及肝肾功能检查正常者;(7)本研究经医院伦理委员会通过，所有患者同意并签署知情同意书。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2方法观察组采用尼妥珠单抗联合奈达铂加同步三维适形放疗，对照组采用奈达铂单药加同步三维适形放疗。具体方案:(1)对照组:放射治疗:采用三维适形放射治疗，剂量为60～70 Gy/6～7周，2 Gy/次，5次/周;同期化疗:在放疗期间予奈达铂30 mg/m2加0.9%氯化钠溶液500 ml，静脉滴注，输液时间不少于1 h。观察组在对照组基础上，在放疗前加用尼妥珠单抗100 mg加0.9%氯化钠溶液250 ml，静脉滴注，滴注时间约1 h，每周1次。2组化疗前30 min均常规给予止吐药物和保护胃黏膜药物预防，化疗后仍需继续滴注，总计输液1 000 ml以上。所有治疗期间用药均在放疗的第1天开始计算，1次/周，共7周。1.3疗效评价(1)近期疗效评定，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)4种评价(参照世界卫生组织制订的实体瘤的疗效评价标准)。有效率(RR)指完全缓解与部分缓解的例数之和占总评价疗效病例数的百分比，即有效率(RR)=(CR + PR)/(CR + PR + SD + PD)×100%;治疗控制率(DCR)为(CR + PR + SD)/(CR + PR + SD + PD)× 100%。对所有患者生存时间(从治疗开始到死亡的这段时间)和肿瘤进展时间(从化疗开始到发现肿瘤进展的这一段时间)进行分析评价。(2)生活质量改善评定，依据KPS评分变化评定，分为生存质量稳定(KPS评分变化＜10分)、生存质量改善(KPS评分变化增加≥10分)、生存质量降低(KPS评分变化减少≥10分)。

1.4毒副反应评价靶向治疗毒性与化疗毒性评价参照2009年美国国立癌症研究所公布的常见不良反应事件评价标准4.0版。放射治疗毒性评价参照美国放射治疗协作组织(RTOG)的分级标准。所有评价治疗期间每周1次。每次靶向治疗与化疗前均需常规复查血常规、生化、肝肾功能，进行同步血液学毒性评价。1.5统计学分析应用SPSS 16.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计算中位无疾病进展时间和中位生存时间采用寿命表法，等级资料比较采用秩和检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 2组近期疗效比较2组患者均完成整个治疗计划，无1例退出，并且得到随访，随访时间10～24个月，中位随访时间为13个月。至末次随访，3例患者出现疾病进展，中位无疾病进展时间9.7个月，中位生存时间14.8个月。观察组和对照组的治疗RR分别为80.0%和65.0%，观察组和对照组的DCR分别为95.0%和80.0%。2组近期疗效比较差异有统计学意义(U =2.017，P =0.031)。见表1。

表1　2组近期疗效比较　n =20，例(%)

2.2 2组生活质量比较2组患者均完成整个治疗计划，无1例退出，观察组患者生活质量卡氏评分生存质量稳定11例(27.5%)、生存质量改善提高24例(60.0%)、生存质量降低5例(12.5%)，对照组患者生活质量卡氏评分生存质量稳定14例(35.0%)、生存质量改善提高16例(40.0%)、生存质量降低10例(25.0%)。观察组生存质量评分改善与对照组比较，差异有统计学意义(χ2=7.0371，P =0.0020)。

2.3 2组毒副反应比较2组患者的毒副反应主要为骨髓抑制、消化道反应、口腔黏膜炎、皮肤干湿反应等，以上毒副反应经对症处理均得到改善，并未影响到患者治疗，2组毒副反应发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2　2组患者毒副反应比较　n =20，例(%)

3　讨论

鼻咽癌作为我国常见的头颈部恶性肿瘤之一，临床的主要治疗手段为放射治疗。值得注意的是部分患者即使经过系统及时的根治性放疗联合化疗，仍出现复发，特别是晚期鼻咽癌患者的复发率更高。因此，近年来治疗鼻咽癌的手段越来越多的将放疗、化疗、靶向

治疗等进行有机结合，目的在于减少并发症的同时提高局部肿瘤控制率和患者生存率。但是即便如此，在晚期鼻咽癌患者同步放化疗过程中还是会出现不同程度的毒副反应，如骨髓抑制，胃肠道反应及口腔黏膜反应。大部分患者经过积极的对症处理能够有效减轻不良反应，少数患者因无法耐受不良反应被迫中断放化疗，降低了治疗的依从性，影响了临床治疗效果。

传统的同期放化疗中，顺铂为最常用的化疗药物，但因其较强的胃肠道反应反应，明显的骨髓抑制等毒副性反应，患者的耐受性较差，限制了进一步应用。近年来，临床越来越多的学者在进一步尝试使用其他毒副反应较低的铂类药物来替代顺铂如奈达铂。林连兴等［8］发现奈达铂单药加同期放疗治疗中晚期鼻咽癌，在保证临床疗效前提下，其不良反应较使用顺铂明显减少，且耐受性更好。本研究选用的奈达铂属于第二代铂类抗肿瘤药物，治疗头颈部肿瘤已得到广泛认同。

肿瘤靶向治疗主要是指通过某种特定的药物作用于肿瘤生长或转移中的关键分子，进行肿瘤生长干扰，达到杀死肿瘤细胞实现治疗肿瘤的目标的一种治疗手段。相较传统放化疗，肿瘤靶向治疗只针对肿瘤特异性分子，不仅能较好的控制肿瘤保证疗效，还具有对正常组织损伤小的优点。EGFR是一单跨膜糖蛋白，EGFR可以与其配体(表皮生长因子或转化因子α)结合，进而激活酪氨酸蛋白激酶，然后通过细胞内信号传递，启动细胞核DNA，并加速细胞的分裂增殖;研究发现其信号转导通路与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和放射治疗的敏感性相关。有研究发现EGFR在鼻咽癌中阳性表达率高达68%～89%［9］。作为我国批准的第一个以EGFR为靶点的药物尼妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体药物，它主要是通过抑制EGFR的激活，血管生长因子的合成受到抑制，凭此阻断肿瘤血管生成，进而阻断肿瘤的增殖［10］。EGFR的靶点药物在与放疗化疗联用时有着明显的协同效应。如尼妥珠单抗与放化疗联合治疗头颈部肿瘤、非小细胞肺癌可以提高放化疗疗效，而与之相关的不良反应并没有显著增加［11］。文献报道，尼妥珠单抗联合放疗可使鼻咽癌原发灶的体积和区域淋巴结的范围分别减小64.1%～98%和90.7%～100%［12］。2010年中国版NCCN头颈部肿瘤指南中，尼妥珠单抗作为1类推荐被推荐联合放疗用于治疗T1N1-3或T2-4鼻咽癌的治疗。因此，对于晚期鼻咽癌患者，尼妥珠单抗联合奈达铂加三维适形放疗可能是一种比较理想的治疗手段。

本研究采用尼妥珠单抗联合奈达铂加同期三维适形放疗治疗局部晚期鼻咽癌，其治疗有效率和治疗控制率分别为80.0%和95.0%，高与对照组的65.0%和80.0%(P＜0.05)，2组的生存质量比较，观察组的生存质量评分明显优于对照组(P＜0.05)，这提示尼妥珠单抗联合奈达铂加同期三维适形放疗用于治疗晚期鼻咽癌有着良好的临床疗效，且有助于改善患者生存质量，提高患者治疗的依从性。治疗期间主要的不良反应主要为骨髓抑制、消化道反应、口腔黏膜炎、皮肤的干湿反应等，研究结果显示尼妥珠单抗并未显著增加以上不良反应。所有不良反应经对症处理后均得到改善，未影响到整个治疗方案。但本研究因样本量少、随访时间短等诸多限制。

综上所述，对于局部晚期鼻咽癌患者采用尼妥珠单抗联合奈达铂和三维适形放疗安全、有效，有助于改善患者的近期疗效，降低不良反应，提高患者的生存质量及治疗的依从性。鉴于本研究样本量小、随访时间短等局限，对提高远期生存率不太明确。

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