脊髓损伤后神经再生相关信号通路研究进展①

吕　威，姚海江，莫雨平，李　冰，景泉凯，宋良玉，王　鑫，李志刚，时素华



脊髓损伤后神经再生相关信号通路研究进展①

吕威1a，姚海江2，莫雨平3，李冰1b，景泉凯1a，宋良玉1a，王鑫1a，李志刚1a，时素华4

[摘要]随着神经再生相关机制研究不断深入，脊髓损伤后神经再生相关的信号通路也被广泛关注。有针对性地抑制细胞凋亡信号通路，可以降低脊髓损伤后细胞凋亡、炎症反应和神经变性。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路在调控基因表达、细胞增殖、细胞凋亡方面均发挥着重要作用，其下4条通路之间尚存在着交互作用。Janus激酶/信号转导子和转录激活子(JAK/STAT)信号通路除参与机体细胞的存活、增殖、分化、凋亡等过程外，还参与体内的炎性反应、氧化应激等过程。中枢神经系统损伤后，阻断Wnt信号通路可抑制神经轴突再生，而外源性Wnt3a可以增加脊髓损伤后的神经元数量，促进轴突传导及神经功能的改善。脊髓损伤后抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路，可以显著减少神经元丢失、细胞死亡等，而且可促进功能恢复。Notch信号通路激活时，神经干细胞增殖活跃，分化被抑制；信号通路被抑制时，干细胞进入分化阶段。Ras同源基因/Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶(Rho/ROCK)信号通路激活导致生长锥塌陷、轴突再生受制，而选择性抑制Rho可促进脊髓损伤后轴突再生和运动功能恢复。

[关键词]脊髓损伤；神经再生；信号通路；机制；综述

Key words:spinal cord injury;nerve regeneration;signaling pathways;mechanism;review

[本文著录格式]吕威，姚海江，莫雨平，等.脊髓损伤后神经再生相关信号通路研究进展[J].中国康复理论与实践,2016,22(3):293-298.

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近年来，信号通路成为各种疾病机制研究的热点。脊髓损伤后神经再生相关的信号通路也被广泛关注，为脊髓损伤的治疗提供了新思路。通过干预这些信号通路，可以达到抑制细胞凋亡、促进神经再生的作用。目前，研究发现与脊髓损伤后神经再生相关的信号通路主要有细胞凋亡信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)信号通路、Janus激酶/信号转导子和转录激活子(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT)信号通路、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路、Notch信号通路、Wnt信号通路、Ras同源基因-Rho相关螺旋卷曲蛋白激酶(Ras homolog gene-Rho-associated coild-forming protein kinase,Rho-ROCK)信号通路等。本文就近年来对以上通路的研究做一概述。

1细胞凋亡信号通路

1.1组成及活化机制

脊髓损伤后细胞凋亡的发生是一个非常复杂、有多种基因参与的调控过程。目前研究比较透彻的细胞凋亡途径有凋亡受体途径和线粒体途径。

1.1.1凋亡受体途径

凋亡受体途径又称外源性凋亡途径，主要由细胞外信号诱导。哺乳动物细胞表面的死亡受体有8种，都属于肿瘤坏死因子α受体(tumor necrosis factor α receptor,TNFR)家族，包括Fas、TNFR1、TNFR2、死亡受体(death receptor,DR)3、DR4、DR5、诱骗受体(decoy receptor,DcR)1、DcR2。其中以Fas/ FasL凋亡通路研究最为清楚。

Fas属于细胞表面的Ⅰ型跨膜蛋白，以膜受体形式存在；FasL属于细胞表面的Ⅱ型膜蛋白，FasL与Fas结合，在胞内死亡区形成同源三聚体，称为死亡分子，具有诱导凋亡的功能；随后募集Fas相关死亡结构域蛋白(Fas-associated protein with death domain,FADD)，与Procaspase-8酶原结合，形成死亡诱导信号复合物(death-inducing signaling complex,DISC)；DISC形成后，激活胞质内Procaspase-8分子，激活的Procaspase-8相互连接，进一步自我激活并启动下游的caspase相关蛋白酶级联反应；caspase-3是级联反应中最关键的效应酶，可激活DNA降解酶，引起DNA降解，最终导致细胞凋亡[1]。

1.1.2线粒体途径

线粒体途径又称内源性凋亡途径，其关键步骤是凋亡因子促使细胞释放细胞色素C(cytochrome C,CytC)，CytC从线粒体膜间隙释放到细胞浆，经由三磷酸腺苷(ATP)与凋亡蛋白酶激活因子1(apoptosis protease-activating factor-1,Apaf-1)结合，构象发生变化而形成多聚体，并与Procaspase-9结合形成凋亡小体(apoptosome)，然后激活caspase-9；活化的caspase-9激活下游效应酶caspase-3，导致细胞凋亡。

另外，凋亡受体途径中激活的caspase-8还可直接切割胞质中凋亡相关基因Bcl-2家族成员Bid前体，形成截断的Bid(trun-cated Bid,tBid)；tBid具有很强的促凋亡活性，可转位到线粒体促使其释放CytC，从而把死亡受体途径和线粒体途径联系起来，促使凋亡信号的进一步扩大[2]。

1.2脊髓损伤相关研究

Yu等发现，抑制Fas/FasL死亡受体途径，可以降低脊髓损伤后的细胞凋亡、炎症反应和神经变性，对治疗脊髓损伤有非常重要的作用[3]。李全辉等也发现，Fas在脊髓损伤后1 d、3 d、7 d、14 d、21 d均有表达，其中3 d时表达达到高峰，从7 d开始下降[4]。Sasaki等发现，缺血性神经损伤后3 h出现CytC释放，同一部位在3 h时开始出现caspase-3，8 h时达到高峰，细胞凋亡则其后发生，表明线粒体途径参与了神经损伤后的细胞凋亡[5]。

2 MAPK信号通路

2.1组成及活化机制

MAPK信号通路是生物体内重要的信号转导系统之一，在调控基因表达、细胞增殖、细胞凋亡方面均发挥重要作用[6]。在哺乳动物细胞内其家族主要包括细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/2、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、p38MAPK和ERK5等4条通路，ERK1/2在细胞分裂、增殖、分化方面发挥重要作用，JNK和p38MAPK信号通路则主要对炎症反应、细胞凋亡等进行转导，最新发现的ERK5信号通路主要进行细胞生存、增殖以及血管生成等方面的信号转导；研究还发现，4条通路之间存在着交互作用。

2.1.1 ERK1/2

ERK1/2信号通路由ERK1/2及其上游分子小GTP酶Ras、Ras激活激酶Raf，以及MAPK/ERK激酶(MEK)共同构成，所以又称Ras/Raf/MEK/ERK信号通路。各种生长因子与受体结合，激活酪氨酸激酶，将信号传递给Ras蛋白；Ras-GTP直接与Raf结合并将其激活，活化的Raf磷酸化MEK环上的丝氨酸和苏氨酸残基而将其激活，MEK再将ERK激活，进而磷酸化细胞结构中的多种分子；ERK还可被快速转运入细胞核去磷酸化，激活细胞增殖反应相关转录分子，从而促进细胞增殖[7]。

2.1.2 JNK

JNK信号通路可被炎性细胞因子、生长因子、应激(如电离辐射、渗透压改变、热休克和氧化损伤)、G蛋白偶联受体等多种因素激活，引起MAP3K活化，激活MAP2K异构体MKK4和MKK7，然后磷酸化JNK；激活后的JNK可通过磷酸化不同底物(核蛋白和非核蛋白)调控细胞的生存、活动以及其他信号通路。JNK还可以使核内c-Jun、转录激活因子2(activating transcription factor 2,ATF-2)、Ets样蛋白(Ets-like protein-1,ELK-1)、p53和活化T细胞核因子4(nuclear factor of activated T-cells,NFAT4)等转录因子磷酸化，活化的Jun和ATF家族诱导形成转录复合物激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1)，进而调控与应激反应相关基因的表达。在多种疾病的研究中，我们都发现JNK信号通路的参与，JNK信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点。

2.1.3 p38MAPK

p38MAPK信号通路可被炎性细胞因子、应激(热休克、高渗环境、缺血/再灌注等)、脂多糖与革兰氏阳性细菌细胞壁成分等多种因素激活，其级联反应包括4种激酶：p21-activated kinase(PAK,MAP4K)、MLK(MAP3K、MKKK或MEKK)、MKK3/6/4(MAPKK、MKK或MEK)、p38MAPK(MAPK)。细胞外信号与受体特异性结合后，通过磷酸化PAK和MLK(主要为MLK3)，促进MKK3/MKK6基因表达，并使其表达蛋白磷酸化，进而诱导p38MAPK基因转录；活化的p38MAPK特异地调节TNF、c-myc、Fas/FasL等多种基因的转录和表达，进而调控细胞的增殖、分化、凋亡及多种细胞因子的合成[8]。

2.1.4 ERK5

ERK5信号通路也被称为大MAPK1信号通路(Big MAPK,BMK1)，可以被有丝分裂原、表皮生长因子、神经生长因子、血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子2、脑源性神经营养因子、溶血磷脂酸、佛波酯和一些细胞应激等刺激因素激活，依次激活MAPKKK(MEKK3或MEKK2)，再激活MAPKK(MKK5)，然后激活ERK5。ERK5在细胞生存、增殖和分化的调控中发挥重要作用。研究显示，ERK5信号通路还与神经损伤后神经痛的发生有关[9]。

2.2脊髓损伤相关研究

Genovese等将ERK1/2特异性抑制剂PD98059注入脊髓损伤大鼠体内，发现可明显抑制脊髓损伤后的炎症反应、组织损伤和神经元凋亡，改善神经功能[10]。Ito等采用Ⅰ型干扰素使脊髓损伤后大鼠Ras/MEK/ERK通路失活，可明显降低胶质瘢痕的产生，促进神经功能恢复[11]。Repici等发现，给予脊髓损伤动物JNK抑制剂D-JNKI1后，可以减少c-Jun磷酸化和caspase-3裂解，减少红细胞外渗和血脑屏障通透性，表明JNK抑制剂可以减少脊髓损伤后的细胞凋亡、保护血管系统[12]。Yune等发现，二甲胺四环素可通过抑制p38MAPK磷酸化，减少脊髓损伤后少突胶质细胞凋亡，促进脊髓损伤后功能恢复，提示脊髓损伤后少突胶质细胞的凋亡与p38MAPK信号通路相关[13]。目前尚未发现有关ERK5信号通路与脊髓损伤的研究。但根据ERK5信号通路的特点和功能，可以将其作为脊髓损伤机制研究的一个新靶点。

3 JAK/STAT信号通路

3.1组成及活化机制

JAK/STAT信号通路是机体内普遍存在的信号通路之一，不仅参与细胞的存活、增殖、分化、凋亡等过程，还参与体内炎性反应、氧化应激等过程。研究发现，该通路在神经细胞的分化、生长发育等生理过程，尤其是在一些神经系统疾病的病理过程中发挥重要作用[14]。

JAK是一种络氨酸蛋白激酶，目前已发现的家族成员有JAK1、JAK2、TYK2、JAK3四种；STAT为JAK的直接底物，已发现的主要家族成员有STAT1、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6等。JAK/STAT信号通路可以被多种细胞因子、生长因子受体、血管紧张素Ⅱ受体等激活，细胞因子受体与其相应的配体结合形成同源或异源二聚体，并使与受体偶联的JAK相互聚集；JAK之间相互磷酸化，活化的JAK结构域催化STAT上酪氨酸残基磷酸化；STAT通过Src同源结构域2(Src homology domain,SH2)结合到受体复合物酪氨酸磷酸化的特异位点上，此时JAK接近STAT，并使STAT的一个羟基酪氨酸磷酸化，从而使STAT激活；激活的STAT蛋白与其受体分离，形成同源或异源二聚体进入到细胞核，与GAS增强子家族结合，进而调节靶基因[15-16]。

3.2脊髓损伤相关研究

在STAT家族中，STAT3、STAT5与神经损伤后的神经保护关系密切，STAT1的激活则与神经细胞凋亡相关。虽然大多数STAT家族成员都与神经损伤相关，但神经损伤后起关键作用的效应因子为STAT3[14]。研究发现，脊髓损伤后脊髓组织中磷酸化JAK2和STAT3含量升高，脊髓损伤后12 h达到高峰，而后逐渐下降[17-18]。Bareyre等发现，选择性敲除大鼠STAT3基因后，神经再生活动明显减弱；通过病毒载体将敲除的基因重新导入大鼠体内后，神经再生活动又逐渐恢复，表明STAT3与神经再生密切相关[19]。

4 mTOR信号通路

4.1组成及活化机制

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR信号通路含有mTORC1和mTORC2两种功能复合物，主要通过磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)PI3K/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Akt)/结节性硬化症(TSC)相关因子/mTORC1、Ras/MAPK/TSC/mTORC1、肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1)/磷酸腺苷激活的蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)/TSC/mTORC1三条途径完成，下游靶基因主要有p70s6k和4eBP1[20]。

4.1.1 PI3K/Akt/TSC/mTORC1途径

该途径可被多种生长因子、丝裂原和胰岛素激活。PI3K与受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)偶联而活化，进而催化膜内表面的磷酸肌醇二磷酸(PI2P)生成磷酸肌醇三磷酸(PI3P)；PI3P作为第二信使，激活Akt；活化的Akt磷酸化肿瘤抑制因子TSC2，从而解除TSC2对脑内Rse同系物(Rheb)的抑制，进而活化mTOR[21]。第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因(phosphatase and tensinhomologde-leted on chromosome ten,PTEN)为这条通路的负调节因子，主要通过抑制PI3K和AKT的活性实现其负调节作用[22]。该通路主要调节细胞的生长和增殖。

4.1.2 Ras/MAPK/TSC/ mTORC1

该途径主要被细胞因子、丝裂原激活，小G蛋白Ras与GTP结合后可募集Raf分子，然后依次激活MAPKK、MAPK；活化的MAPK磷酸化TSC2，解除其对Rheb的抑制，进而激活mTOR[23]。该途径不仅可促进细胞增殖，还可调节免疫系统、神经系统以及内分泌系统的细胞分化。

4.1.3 LKB1/AMPK/TSC/ mTORC1

LKB1为抑癌基因，是AMPK的上游磷酸激酶。AMPK是细胞内的能量感受器，当细胞处于低能状态时，AMPK迅速被激活；活化的AMPK可直接磷酸化TSC2，促进TSC1/2复合体形成，进而抑制mTORC1活性[24]。当细胞内能量耗尽时，AMPK可直接磷酸化Raptor以抑制mTORC1活性。该通路的主要功能为在低能或缺氧状态下，减少细胞内代谢及细胞分裂等高耗能过程。

4.2脊髓损伤相关研究

胡凌云等发现，外源性ATP可以通过mTOR/p70S6K信号通路介导神经干细胞的增殖、分化，神经元的生存，轴突的再生等功能，进而促进大鼠脊髓损伤后运动功能的恢复[25]。脊髓损伤后4 h给予雷帕霉素抑制mTOR信号通路，可以显著减少神经元丢失、细胞死亡等，且可以促进功能恢复[26]。

5 Notch信号通路

5.1组成及活化机制

Notch信号通路是一条细胞间保守的信号转导通路，广泛存在于多种动物体内，对细胞的生长、发育、凋亡起着重要的调控作用，在神经干细胞的增殖和分化过程中也有着重要作用。当Notch与其配体结合激活Notch信号通路时，干细胞分化被抑制，开始进行增殖；而当Notch信号通路被抑制时，干细胞则进入分化阶段，可分化为多种功能细胞[27]。目前发现，在脊椎动物中，Notch受体蛋白有Notch1、Notch2、Notch3、Notch4，配体有Jaggd1、Jaggd2、Delta1、Delta2和Delta3。

Notch信号通路主要通过旁抑制作用抑制临近细胞的分化，其旁路抑制作用中的关键配体是Delta1[28]。Furine样转化酶在S1位置切割Notch前体分子，产生氨基端和羧基端，两者在高尔基复合体重新组装成异二聚体，表达于细胞表面；Notch受体与配体结合后，激活金属蛋白酶家族的TNF-α转换酶(tumor necrosis factor α-converting enzyme，TACE)，TACE在S2位置切割Notch受体，切去大部分胞外区，导致跨膜区和胞内区构型变化，从而诱导γ-分泌酶(secretase)活性中心早老素1(presenilin 1,PS1)在S3位置切割Notch受体，释放受体胞内区(Notch intracellular domain,NICD)，被剪接下的NICD被转运到细胞核中，与转录因子CSL家族(CBF1,suppressor of hairless,Lag-1)相结合，进而激活下游基因特异性碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)家族，调节基因表达。

5.2脊髓损伤相关研究

Grandbarbe等指出，Notch信号通路抑制神经干细胞向神经元和少突胶质细胞分化，促进其向星形胶质细胞分化[29]；而星形胶质细胞又可以通过Jagged1介导的Notch信号通路对神经再生发挥负调节作用[30]。Dias等发现，脊髓损伤后抑制Notch信号通路可以加强运动神经元的再生[31]。

6 Wnt/β-catenin信号通路

6.1组成及活化机制

Wnt信号通路是一条存在于多细胞真核生物中高度保守的信号通路，主要调控细胞的增殖、分化、迁移、极性化和凋亡等过程。目前发现的Wnt信号通路主要有4条[32]：①经典的Wnt/β-catenin信号通路；②Wnt/polarity通路；③Wnt/Ca2+通路；④调节纺锤体定向和不对称细胞分裂的通路。其中经典的Wnt/β-catenin信号通路机制最为明确。研究者在人类基因组中已经发现的Wnt基因有19种，可以归为两大类：Wnt-1族和Wnt-5a族。Wnt-1族包括Wnt-1、Wnt-3a及Wnt-7a等；Wnt-5a族包括Wnt-4及Wnt-5a等。其中，Wnt-1族对神经系统的发育尤其重要。

Wnt信号通路起始于Wnt蛋白与细胞膜上的两类受体——Frizzled蛋白和低密度脂蛋白受体相关蛋白(low density lipoprotein receptor-related protein,LRP)-5/6相结合。在经典的Wnt/ β-catenin信号通路中，Wnt蛋白与受体结合后，活化的Frizzled蛋白和LRP促使Disheveled蛋白(Dvl)磷酸化，磷酸化的Dvl将信号传至细胞内，抑制降解复合物APC蛋白(APC)/轴素(Axin)/糖原合成激酶(GSK-3β)的活性，进而抑制β-catenin的磷酸化和泛素化，促使β-catenin在胞质内大量聚集并进入细胞核，从而激活转录因子，进一步激活靶基因的表达[33-34]，从而对细胞的增殖分化及细胞周期进行调节。在没有Wnt信号的状态下，β-catenin与降解复合物APC/Axin/GSK-3β结合，促进β-catenin的磷酸化；磷酸化β-catenin再结合到E3泛素连接酶蛋白上而被泛素化，最后被蛋白酶体降解，阻断信号转导。

6.2与脊髓损伤相关的研究

Liu等研究发现，中枢神经系统损伤后，阻断Wnt信号通路可抑制神经轴突的再生[35]。Yin等发现，外源性Wnt3a可以增加脊髓损伤后的神经元数量，促进轴突传导及神经功能的改善[36]。徐启飞等认为，脊髓损伤后Wnt-1表达的增加可能与损伤早期神经干细胞的增殖有关[37]。Fernández-Martos等则对脊髓损伤后所有Wnt蛋白的表达进行了系统实验观察，为脊髓损伤后各Wnt蛋白的进一步研究奠定基础[38]。

7 Rho-ROCK信号通路

7.1组成及活化机制

Rho-ROCK信号通路是神经系统中普遍存在的一条信号通路，在神经再生过程中介导抑制信号。其关键信号分子包括Rho、ROCK、肌球蛋白磷酸酶。Rho是一种小分子GTP酶，有RhoA、RhoB、RhoC三种异构体；ROCK属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员之一，有ROCKⅠ和ROCKⅡ两种异构体[39]。

Rho-ROCK信号通路可以被髓鞘相关糖蛋白(myelin associated glycoprotein,MAG)、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)、NogoA、NogoB、NogoC等多种细胞因子激活；在接受刺激信号后，Rho从GDP结合的失活状态转化为GTP结合的活化状态，再将信号传递给ROCK，使其磷酸化；将其底物肌球蛋白磷酸酶磷酸化而使之失活；失活的肌球蛋白磷酸酶不能将肌球蛋白轻链(myosin light chain,MLC)脱磷酸化，导致胞浆内磷酸化MLC水平上升，磷酸化MLC在非平滑肌细胞中控制肌动蛋白微丝骨架的聚合，过高的磷酸化MLC水平导致肌动蛋白磷酸化解聚，最终导致生长锥塌陷，抑制神经再生[40]。

7.2脊髓损伤相关研究

脊髓损伤后，Rho-ROCK信号通路被激活，从而导致生长锥塌陷、轴突再生受制；选择性抑制Rho则可以促进脊髓损伤后轴突的再生和运动功能的恢复[41-42]。Wu等发现，Rho-ROCK信号通路抑制剂法舒地尔可使脊髓损伤大鼠组织内RhoA mRNA表达显著减少，在受损局部出现大量的新生神经纤维，且有部分纤维穿过病变部位[43]。

8问题与展望

目前，对脊髓损伤后神经再生相关信号通路的研究比较热门，但多集中在单一信号通路的研究；而脊髓损伤后出现的继发性多损伤(炎症、细胞凋亡、脱髓鞘等)以及神经再生(细胞的增殖、分化等)过程为数条通路相互作用的结果。所以，我们只有充分掌握它们之间的关系，才能采取更有效的干预措施促进脊髓损伤后神经功能的恢复。

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Nerve Regeneration Related Signaling Pathway after Spinal Cord Injury(review)

LÜ Wei1a,YAO Hai-jiang2,MO Yu-ping3,LI Bing1b,JING Quan-kai1a,SONG Liang-yu1a,WANG Xin1a,LI Zhi-gang1a,SHI Su-hua4
1.a.Department of Acupuncture and Massage;b.Department of Basic Medicine,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China;2.TCM Treatment Center,Beijing Bo'ai Hospital,China Rehabilitation Research Center,Beijing 100068,China;3.Department of Rehabilitation,the Third People's Hospital of Shenzhen,Shenzhen,Guangdong 518112,China;4.Department of Rehabilitation,The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China

Correspondence to SHI Su-hua,LI Zhi-gang.E-mail:molly-flower@163.com(SHI Su-hua),lizhigang620@126.com(LI Zhi-gang)

Abstract:As the nerve regeneration has been researched more and more,nerve regeneration related signaling pathways after spinal cord injury(SCI)comes into the view.Inhibiting apoptosis signaling pathways may reduce the apoptosis,inflammation and nerve degeneration after SCI.Mitogen activated protein kinase(MAPK)signaling pathway plays an important role in regulation of gene expression,cell proliferation and apoptosis,and there was interaction among the four subordinate pathways.Janus kinase/signal transducer and activator of transcription(JAK/STAT)signaling pathway does not only participate in the body cell survival,proliferation,differentiation and apoptosis,but also in the process of inflammatory and oxidative stress in the body.It has been found that blocking the Wnt signaling pathway after injury in the central nervous system would inhibit neural axon regeneration.Exogenous Wnt3a can increase the number of neurons after SCI and promote the axon conduction and nerve function.Inhibiting mammalian target of rapamycin(mTOR)signaling pathway after SCI can significantly reduce neuronal loss,cell death and well promote the functional recovery.When Notch signaling pathways are activated,neural stem cells proliferate actively and differentiation are inhibited,and stem cells enter the stage of differentiation as the pathway inhibited.Activation of Ras homolog gene/Rho associated coiled coil forming protein kinase(Rho/ROCK)signaling pathways leads to the collapse of the growth cone,inhibition of axon regeneration,whereas the selective inhibition of Rho can promote axon regeneration and recovery of motor function after SCI.

(收稿日期：2015-11-13修回日期：2015-12-28)

[中图分类号]R651.2

[文献标识码]A

[文章编号]1006-9771(2016)03-0293-06

基金项目：国家自然科学基金项目(No.81373728)。

DOI:10.3969/j.issn.1006-9771.2016.03.012

作者单位：1.北京中医药大学，a.针灸推拿学院；b.基础医学院，北京市100029；2.中国康复研究中心北京博爱医院中医治疗中心，北京市100068；3.深圳市第三人民医院康复科，广东深圳市518112；4.北京中医药大学第三附属医院康复科，北京市100029。作者简介：吕威(1988-)，男，回族，河南驻马店市人，硕士研究生，主要研究方向：针刺干预中枢神经系统损伤的机理研究。通讯作者：时素华、李志刚。E-mail:molly-flower@163.com(时素华)；lizhigang620@126.com(李志刚)。