肝豆状核变性患者中医证型的临床客观指标研究

韩永升，饶　娆，薛本春，叶群荣，王　伟，杜益刚，徐　银，韩咏竹

(安徽中医药大学神经病学研究所附属医院，安徽 合肥　230061)



肝豆状核变性患者中医证型的临床客观指标研究

韩永升，饶娆，薛本春，叶群荣，王伟，杜益刚，徐银，韩咏竹

(安徽中医药大学神经病学研究所附属医院，安徽 合肥230061)

[摘要]目的分析不同中医证型肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)患者临床客观指标的差异，为HLD辨证分型客观化提供依据。方法回顾性分析2012年1月至2014年6月期间185例未经驱铜治疗的HLD患者的临床客观指标和中医证型，并比较不同中医证型患者客观指标的差异。结果不同证型HLD患者的发病年龄，病程，血尿酸水平，角膜K-F环阳性率，肝脏超声影像学表现，以及肾脏损伤、腹水和胆囊疾患发生率比较，差异均具有统计学意义(P<0.05)，不同证型HLD患者的临床客观指标呈现不同的特征性变化。如肝肾不足证者发病最低，病程最短，血尿酸水平最高，角膜K-F环阳性率最低，肝脏超声主要呈现星光点征，肾脏损伤发生率最低。结论HLD患者的年龄、病程、血尿酸水平、角膜K-F环、腹部彩色超声影像学表现对中医辨证分型具有一定参考价值。

[关键词]肝豆状核变性；尿酸；K-F环；腹部超声；中医证型；辨证客观化

肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration，HLD)，又称威尔逊病(Wilson’s disease， WD)，是一种常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，因ATP7B基因的突变使P型ATP酶丧失功能，导致大量铜在肝、脑、肾等重要脏器中沉积而发病[1]。临床表现为黄疸、腹水、消化道出血、皮肤瘀点瘀斑、言语不清、手抖、流涎、肢体扭转、吞咽困难、癫痫发作、精神行为异常、血尿等多种症状体征。中医学将该病归于“痉症”“颤振”“黄疸”“鼓胀”“积聚”“癫病”“痫病”等范畴。在中医理论中，HLD有“毒邪”致病学说[2]，认为本病为本虚标实，铜毒、湿热、瘀血、痰浊内蕴，毒邪为害，本病源于先天，铜毒内聚而变生诸症，这一病因病机贯穿于HLD发生发展的全过程。中医证型是疾病发生发展的各种不同表现，客观准确的中医证型判断，对于深入了解疾病发生发展规律，判断疾病预后，指导临床处方用药具有重要价值。本研究拟通过探讨HLD临床客观资料在不同中医证型之间的差异性，以期更精确地对该病进行辨证分型，指导中医处方用药，进一步提高临床疗效。

1临床资料

1.1诊断标准与辨证分型标准

1.1.1诊断标准[3]①家族遗传史：父母系近亲婚配，同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病；②缓慢进行性震颤、肌僵直、构音障碍等锥体外系症状、体征和(或)肝损害症状；③肉眼或裂隙灯下可见角膜色素(kayser-fleischer，K-F)环；④血清铜蓝蛋白<200 mg/L，或血清铜氧化酶<0.2活力单位；⑤24 h尿铜排泄量大于100 μg(1.56 μmol)；⑥肝铜含量大于250 μg/g(干质量)。凡完全具备上述1～3项，或1及4项者，可确诊为临床显性型；具备上述3～5项者，或3～4项者属无症状型，仅有1～2项，或1和3项者，应怀疑HLD，通过第6项确诊。

1.1.2辨证分型标准[4-5]①肝肾不足证：神疲乏力，腰膝酸软，头晕眼花，发育迟缓，关节酸痛，小儿佝偻，或见肢体麻木，关节拘急，纳差乏力，胁肋隐痛，两足痿弱，精神呆钝，面色苍白或黧黑，舌淡少苔，脉细无力。②肝肾阴虚证：四肢震颤，或舞蹈徐动，筋脉拘急扭转，舌强言謇，吞咽困难；头晕目眩，健忘多梦，咽干口燥，胫酸膝痛，五心烦热，颧红盗汗；男子腰酸遗精，女子月经初潮较迟或量少色红，渐至经闭；或腹大如鼓，腹壁青筋暴露，面色黧黑，齿鼻衄血，小便短少；舌红或绛，少苔，脉细数或弦细。③湿热内蕴证：头身困重，身热不扬，动摇不灵，或四肢抖动，拘急挛缩；胸腹痞闷，纳呆呕恶，流涎口苦口臭，咽干，渴不欲饮，或面目肌肤发黄，色泽鲜明如桔，大便不调，小便黄赤；或腹大坚满，胁下痞块，下肢浮肿；舌红，苔黄腻，脉弦滑而数。④气血两亏证：四肢抖动或徐动，筋脉拘紧，动作笨拙，步态不稳；面色苍白或萎黄，头昏目眩，唇甲淡白，流涎清稀，语言低微或少气懒言，腰膝酸软，虚喘自汗，心悸失眠，或吐血、便血、齿鼻出血、皮下瘀斑；女子月经后期而至，量多色淡；或目光呆滞，反应迟钝，神思恍惚，善悲欲哭，夜寐不宁，或昼伏夜起；舌淡，苔少或薄白，脉细弱。

1.2一般资料共纳入185例HLD患者，男132例(占71.4%)，女53例(占28.6%)，男女性别比为2.49∶1。185例HLD患者平均起病年龄为(16.88±9.34)岁，其中10岁以前起病49例(占26.5%)，11~20岁起病84例(占45.4%)，21～30岁起病36例(占19.5%)，30岁以后起病16例(占8.6%)，91.4%的患者在30岁之前起病。平均病程为(17.09±15.97)个月，病程在12个月内者122例(占65.95%)。有阳性家族史者41例(占22.2%)，均为同胞，一代发病；父母近亲婚配2例(占0.7%)。中医证型分布：肝肾不足证87例，肝肾阴虚证36例，湿热内蕴证28例，气血两亏证34例。

2方法

2.1调查分析方法所有病例均来自2012年1月至2014年6月安徽中医药大学神经病学研究所附属医院未经驱铜治疗的住院HLD患者，共185例。由两位以上中医内科主治医师采集每例HLD患者的症状、舌苔、脉象等四诊信息，进行辨证分型，并由一名高年资主任中医师确认证型。所有患者临床资料的采集及中医辨证分型均在患者住院1周内完成。

2.2病例分组将185例HLD患者按中医证型分为4组(肝肾不足组、肝肾阴虚组、湿热内蕴组和气血两亏组)，比较各证型之间临床客观指标的差异性。

3结果

3.1不同证型HLD患者发病年龄及病程比较不同证型患者的发病年龄和病程比较，差异均具有统计学意义(发病年龄：χ2=29.21，P=0.000；病程：χ2=42.77，P=0.000)，肝肾不足证的发病年龄最小、病程最短，气血两亏证的发病年龄最大、病程最长，肝肾阴虚证和湿热内蕴证的发病年龄和病程相当(P>0.05)。见表1。

表1　各中医证型HLD患者发病年龄与病程比较±s)

注：同列具有相同右上标符号的证型比较，P>0.05；同列具有不同右上标符号的证型比较，P<0.05。

3.2不同证型HLD患者UA水平比较不同证型HLD患者UA水平的差异具有统计学意义(χ2=13.86，P=0.003)，肝肾不足证患者UA水平最高，湿热内蕴证患者UA水平最低。见表2。

表2　不同证型HLD患者UA水平比较

注：同列具有相同右上标符号的证型比较，P>0.05；同列具有不同右上标符号的证型比较，P<0.05。

3.3不同证型HLD患者角膜K-F环阳性率比较不同证型HLD患者K-F环阳性率的差异具有统计学意义(χ2=25.02，P=0.000)，肝肾不足证的K-F环阳性率最低，肝肾阴虚证的K-F阳性率最高。见表3。

表3　不同证型HLD患者K-F环阳性率比较

3.4不同证型HLD患者肝脏超声影像学表现比较按王金萍等[6]研究结果对肝脏的超声学表现进行分型，结果显示，不同证型HLD患者肝脏超声影像学表现的差异具有统计学意义(χ2=143.41，P=0.000)，肝肾不足证HLD患者的肝脏主要呈现星光点征，湿热内蕴证HLD患者的肝脏主要呈现结节征，肝肾阴虚证和气血两亏证HLD患者的肝脏主要呈现岩层征和树枝状征。见表4。

表4　不同证型HLD患者肝脏超声影像学表现比较

3.5不同证型HLD患者的肾脏损伤、腹水和胆囊疾患发生率比较不同证型HLD患者的肾脏损伤、腹水和胆囊疾患发生率比较，差异均具有统计学意义(肾脏损伤：χ2=13.19，P=0.004；腹水：χ2=32.30，P=0.000；胆囊疾患：χ2=8.00，P=0.046)。其中肾脏损伤、腹水和胆囊疾患的发生率均以湿热内蕴证为最高，肾脏损伤发生率以肝肾不足证为最低，腹水和胆囊疾患发生率均以肝肾阴虚证为最低。见表5。

表5　不同证型HLD患者肾脏损伤、腹水、胆囊疾患的发生率比较

4讨论

HLD临床表现为震颤、扭转痉挛、精神障碍、肝大、脾大、腹水、眼黄、肤黄等症状，可分别归属于中医“痉证”“颤证”“癫狂”“积聚”“黄疸”等范畴[7]。中医学对本病迄今尚未取得完全一致的认识，但其病因病机多被认为是肝肾不足、肝肾阴虚，铜毒内聚，湿热蕴结，痰瘀阻滞等，病位在肝肾。有学者[8]认为，患者虽有肢体颤动，但临床更多见或在肢体颤动的同时伴有肢体强直，行动迟缓，口角流涎，口干口苦，甚至面黄如橘，其色鲜明，目黄尿黄，腹大如鼓等症状和体征，按《内经》“诸暴强直，皆属于风”“诸逆冲上，皆属于火”的理论，本病虽有肝风内动为患，但其关键病机为铜毒内聚、湿热火毒内扰。杨任民等[9]认为，HLD属先天禀赋不足，肾阴(精)素亏，精不化血，精血两虚，筋脉失养，乃至火生风动，故肢体震颤，拘挛僵直；肾阴(精)不足，虚火内生，火性炎上，心神被扰，则神志癫狂；火灼肝胆则肝胆泄热，发为黄疸；肝胆湿热久蕴，肝络瘀热互结，积聚成痞积；积聚日久，精髓不通，津液不能输布，聚津为湿为水，发为臌胀；肝失调达，肝气横犯脾土，脾失健运，痰浊郁毒内生，上犯阻于舌本，乃见口涎唾滴，构音不清；郁毒循肝脉上注于目，角膜呈现K-F环；肾阴不足，精不生髓，脊骨失濡，故出现佝偻、骨折诸症。总之，肝精亏虚为发病之本，湿热痰瘀铜毒内聚为发病之标。

HLD多在青少年发病，以肝、脑、肾损害症状为主要临床表现，以肝肾不足型、肝肾阴虚型、湿热内蕴型、气血两亏型为主要中医证型，发病早期以肝肾不足型、肝肾阴虚型多见[10]。杨任民[11]通过短期和长期随访分析198例HLD患者的中西医结合治疗效果，发现中西医结合治疗HLD的疗效显著优于单纯西药治疗。目前，中西医结合治疗HLD的效果为国内外学者所公认，但是由于HLD的中医研究时间有限，其辨证分型尚存在种类繁杂、标准不一、主观随意性较强等诸多问题。王共强等[12]总结1979—2010年间有关HLD的中医药文献，对符合纳入标准的21篇文献中736例患者的证候分布情况进行分析，发现中医证型达13型之多，这反映了HLD中医辨证分型的复杂性和混乱性。叶群荣等[10]回顾分析410例HLD，按中医辨证将其分为肝肾不足、湿热内蕴、肝肾阴虚、气血两亏、肝风内动、痰蒙清窍、痰火扰心共7种证型，首次总结了较大样本的HLD中医分型，具有重要意义。但是，由于HLD的症状复杂多样，单纯依据中医四诊信息进行辨证分型尚存在一定难度。鉴于此，一些学者[13-16]尝试对HLD的辅助检查结果与中医证型之间的相关性进行研究，结果发现临床生化指标、基因突变类型、神经递质等在不同HLD中医证型之间存在一定差异性，笔者认为这些指标可作为HLD中医辨证分型的参考依据。但是，这些研究都存在检查手段繁杂、指标单一、样本量较小的特点，存在较强的片面性，其结果在临床上难以推广应用，尚需进一步研究。

本研究发现，不同证型HLD患者的年龄、病程等差异具有统计学意义，以气血两亏证的年龄最大，以肝肾不足证的病程最短(小于1年)，肝肾阴虚型的病程多为1~5年，而气血两亏证的病程多大于5年。

UA是嘌呤核苷酸的代谢终产物，UA参与氧化还原反应，具有抗氧化损伤作用，是体内天然的抗氧化剂，临床和实验研究均表明UA对神经退行性疾病有神经保护作用[17]，另外还有研究表明UA有螯合金属离子的作用[18]。本研究表明，肝肾不足患者血UA水平明显高于肝肾阴虚证、湿热内蕴证和气血两亏证患者(P<0.05)。肝肾不足证患者多数表现为肝脏受损症状，而无明显神经系统症状体征，提示UA可能是HLD的神经保护因素，但是该作用是否存在，是通过何种途径产生的，还需要进一步的实验研究证实。

肝肾不足证HLD患者的K-F环阳性者最低，不同证型者K-F环阳性率差异具有统计学意义(P<0.05)，提示K-F环对HLD患者的证型辨识具有参考价值。王共强等[19]证实，K-F环阴性者以10岁以下患者居多。本研究也发现，HLD肝肾不足证者年龄明显低于其他证型，提示发病年龄与K-F环存在相关性，与王共强等的观察结果相一致。本研究显示，不同证型HLD患者腹部彩超影像学表现的差异具有统计学意义，肝肾不足证表现为肝脏损伤较轻的星光点征，而湿热内蕴证多表现为以肝硬化为主的结节征，提示湿热内蕴证型者肝脏损伤严重；而肝肾阴虚证和气血两亏证的B超表现则为中度损伤表现的岩层征和树枝状征。各中医证型患者肝脏彩超表现不仅具有明显的特征变化，而且呈现与病程相关的损伤递进过程。大部分肝肾不足证者肾脏彩超影像无异常改变(异常率19.54%)，而湿热内蕴证患者肾脏彩超影像异常改变最常见(异常率50.00%)。肝肾阴虚证患者均无腹水出现，而湿热内蕴证患者的腹水发生率高达46.43%。

本研究提示，不同证型HLD患者在年龄、病程、血尿酸值、K-F环、腹部彩色超声影像等客观指标上存在显著性差异，提示这些指标对HLD患者的辨证分型及中医治疗具有一定的参考价值。少数或简单的现代医学客观指标，仅是疾病病理本质和临床表现的局部反应，尚不能替代传统的中医辨证分型方法。目前HLD的辨证分型尚离不开四诊合参的方法，全面、真实、客观、规范地采集四诊信息是准确辨证分型的前提[20]。HLD的中医证型客观化研究是一个系统的工程，不能脱离中医证候的本质而孤立地进行现代医学指标研究。本研究的样本量较大，而且所纳入的HLD患者均是未经正规驱铜治疗者，所检测的客观指标均是HLD的特异性指标，影响HLD患者辨证分型的混杂因素较少，因此能在一定程度上揭示HLD证型与客观指标的关联性。未来尚需扩大样本量，精选适宜的、特异的客观指标，并在治疗前、治疗中、治疗后动态地研究中医证型与相应客观指标的相关性，为HLD的辨证分型客观化及其中医组方遣药提供临床和实验依据。

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Clinical Objective Indices in Patients with Different Traditional Chinese Medicine Syndrome Types of Hepatolenticular Degeneration

HANYong-sheng,RAORao,XUEBen-chun,YEQun-rong,WANGWei,DUYi-gang,XUYin,HANYong-Zhu

(AffiliatedHospitalofNeurologyInstitute,AnhuiUniversityofChineseMedicine,AnhuiHefei230061,China)

[Abstract]ObjectiveTo analyze the differences in clinical objective indices between patients with different traditional Chinese medicine (TCM) syndrome types of hepatolenticular degeneration (HLD), and to provide a basis for objective syndrome differentiation and typing of HLD. MethodsThe clinical objective indices and TCM syndrome types of 185 HLD patients who did not receive decoppering treatment from January 2012 to June 2014 were analyzed retrospectively, and the objective indices were compared between patients with different TCM syndrome types of HLD. ResultsThe patients with different TCM syndrome types of HLD had significant differences in age of onset, course of disease, level of serum uric acid, positive rate of corneal Kayser-Fleischer ring (K-F ring), imaging findings on liver ultrasound, and incidence rates of renal injury, ascites, and gallbladder diseases (all P<0.05). These patients also had characteristic changes in clinical objective indices; for example, the patients with deficiency of liver and kidney had the youngest age of onset, the shortest course of disease, the highest level of serum uric acid, the lowest positive rate of corneal K-F ring, and the lowest incidence rate of renal injury, as well as a spotted pattern on liver ultrasound. ConclusionThe age, course of disease, level of serum uric acid, corneal K-F ring, and imaging findings on abdominal ultrasound in HLD patients have certain values in TCM syndrome differentiation.

[Key words]hepatolenticular degeneration; uric acid; Kayser-Fleischer ring; abdominal ultrasound; traditional Chinese medicine syndrome type; objective syndrome differentiation

收稿日期：(2015-05-17；编辑：姚实林)

通信作者：韩咏竹，hyz89722@sina.com

作者简介：韩永升(1976-)，男，副主任中医师

基金项目：安徽中医药大学临床科研项目(2014lckf02027)；安徽中医药大学科研基金项目(2015qn050)

[中图分类号]R742.4[DOI]10.3969/j.issn.2095-7246.2015.06.009