论脑气络含义及在老年认知障碍疾病中的作用*

李 澎，张占军，王永炎

(1.北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室，北京 100875;2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091;3.北京师范大学老年脑健康研究中心，北京 100875; 4.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700)

论脑气络含义及在老年认知障碍疾病中的作用*

李 澎2，张占军1，3，4△，王永炎3，4

(1.北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室，北京 100875;2.中国中医科学院西苑医院，北京 100091;3.北京师范大学老年脑健康研究中心，北京 100875; 4.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700)

脑络概念是当代中医脑病理论的核心。关于脑络的血络属性已有大量的研究，然而对于脑络的气络属性，当前还缺乏足够探讨。故通过总结中医文献、临床与实验研究，在前人基础上提出了“脑气络”的概念，认为其神经生物学本质即大脑神经网络，而“脑气络病络”是MCI、AD等老年认知障碍疾病的核心病机，补气化浊、解毒通络治法是治疗老年认知障碍疾病的关键治法。这一阐述对于丰富中医脑病、络病理论，进一步深入研究老年认知障碍疾病的演变规律，可能具有一定意义，同时也可以为老年认知障碍疾病的中医药早期防治提供理论参考。

脑气络;老年认知障碍

近年来，随着“毒损脑络”理论的创立与发展，中医在阐释大脑功能、认识中风等脑系疾病发病机制以及确立脑系疾病的治法治则、创制治疗方药等方面均取得了长足进步。一般认为，脑络是一个脑中庞大的由无数细微管道交通、联结、构成的三维立体网络，广泛分布于脑组织，是气血等物质运输、流动的通路。脑络又有“血络”“气络”之分［1］。对于血络，当前研究的比较透彻，大致认为其与脑内的微循环系统关系密切，血络载血以行血，从而达到濡润、营养脑体的作用。在正常生理情况下，血络保持畅通、血液流通、舒布无碍则脑体得养，功能正常;而当血络功能障碍，尤其是被各种内外毒邪损伤时则传输失常，脑体失养，发为脑病［2］。

而对于“气络”的研究则较为滞后，只有少数文章初步涉及。王永炎等人于2003年曾提出脑内存在与血络并行，并与血络有相互作用气络的设想。但迄今为止，对于这一问题尚无较深入、系统的探讨［3］。可以说，当前的脑络理论还主要只是脑血络理论。而另一方面，虽然脑血络理论对于中风等以脑血管病变为始动因素的疾病发病机制有很好解释，但对于解释老年痴呆、帕金森氏病等以神经病变为始动因素的疾病则有不足之处，它也很难细致、准确地解释脑的神经活动，以及在病理情况下这一活动的改变。因此，我们拟深入阐发脑气络理论，以期能够为“脑络”理论的发展、脑系疾病的中医防治起到一些有益作用。

1 脑气络是脑内承载气流动、运行的通道系统的网络，是脑功能赖以实现的结构基础

一般来说，相对于“血”，“气”属阳，具有推动、温煦、统摄、防卫等作用，可以是细小、精微的物质，也可以是器官、机体功能的体现。总的看来，气还是偏向于功能或为功能本身，即或为物质时，也是作为功能的物质载体而出现。具体到脑，一方面脑部的气具有全身气的共同性质，如行于脉内或与脉伴行，推动、调节血液运行、统摄血液等，这也是传统上所偏重的，即主要重视气血相关、重视与血相关的脑部气的作用。但是我们认为，更主要的在于，脑部的气应该具有脑的特性，它首先应该是脑腑功能的体现和这一功能的物质载体，就像“肾气”、“胃气”和“肝气”那样。

至于脑的功能，主要是灵机记忆、认知思考这些高级的神经思维活动。那么，脑气自然也就应该是这些功能的体现和参与、执行这些功能的精微物质。因此我们认为，脑气络即脑内承载气流动、运行的所有通道构成的网络系统，它是脑气、神机传导的通道，是脑功能赖以实现的结构基础。

2 脑气络的现代神经生物学实质是大脑神经网络

现代脑科学研究证实，大脑是一个极其复杂的器官，它由大约1012个神经元构成。大脑的功能就是这些神经元活动的整合体现，而整合的实现则依赖于神经元之间的联络。实际上，这些细胞互相交通、联络的总体规模是十分惊人的，它们之间的突触连接大约有1015左右。这样，脑神经元就构成了一个非常庞大的网络，即“大脑神经网络”。上游神经元通过突触膜电位的改变和神经递质的释放等方式，达到激活或抑制下游神经细胞的作用，从而进行通讯与联络;信息的传递、处理以及整合均依赖于这一网络，可以说它是学习、记忆、感觉信息处理、运动调控等大脑功能赖以实现的基础。新兴的的磁共振成像技术提供了一种有前景的、可以无损观察人类大脑结构和功能的方法。弥散张量成像技术(diffusion tensor imageing，DTI)通过观测脑内白质纤维束水分子的扩散走向，可以描绘白质纤维束的微结构形态。自从将图论理论应用到人类脑网络的研究中，近期的研究已经证实人类脑网络遵循“小世界网络”属性，具有2种典型特征:一是较短的最短路径长度;二是小群组内的节点(node)相互之间连接程度较高［4］。同时，功能脑网络或脑内功能连接也已经被功能磁共振技术(functional magnetic resonance image，fMRI)，尤其是静息态fMRI所广泛研究。fMRI可以通过检测脑内依赖于血氧水平的自发神经活动，绘制出人类神经元的功能架构，包括默认网络(default mode network，DMN)等［5］。近期的研究指出，DMN是AD中最容易受到损伤的功能网络之一，其网络内部关键节点的受损可以作为AD早期诊断的神经影像学标记［6］。

不难看出，在功能方面脑气络与大脑神经网络具有同一性，二者均为脑功能赖以实现的直接结构基础。在性质上，二者均存在于脑内、均为极其巨量的细微管道构成的庞大的巨系统网络，均传导神经信息与精微物质，从而实现脑功能。此外，它们还均与血密切相关，脑气络与血络并行，共同促进血流循环;而神经网络亦总与微血管相邻，神经网络的激活亦可调节血流，促使激活部位微循环灌注增加，血氧浓度升高。由此可见，脑气络与大脑神经网络在内涵与外延上均有很大的相似性且基本重合。因此我们主张，从现代脑科学角度来看，脑气络的实质就是大脑神经网络。至于脑气络所传导之气，其实质可以包括神经递质、神经电信号等。

3 脑气络病络—大脑神经网络功能异常是老年认知障碍发病的核心病机

轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常老化和痴呆之间的过渡状态，病人记忆和智力轻度受损，但认知功能和生活能力仍有较好的保持，尚未达到老年痴呆的程度。现在一般认为，MCI到AD是一个连续的发展过程，二者均为主要的老年认知疾病。而MCI作为痴呆的早期，病情相对轻浅，进行干预调控可望获得较好的效果，这也契合中医“上工治未病”的思想，因此对MCI的研究应该在AD的防治中占据核心地位［7］。

我们利用神经影像学和网络分析方法，对北京社区老龄人群进行了大样本的人群流行性调查研究。通过对情景记忆任务下默认网络连接矩阵的计算，在遗忘型MCI病人中发现了在任务状态下默认网络前后脑区之间的失连接现象，说明在任务负荷下默认网络可以早期反应疾病的异常活动。该结果证实了默认网络改变的遗忘型MCI面临转化为AD的风险，以及MCI网络连接异常与认知损伤和行为改变相关的观点［8］。我们还通过图论的研究方法，发现遗忘型 MCI患者脑白质结构网络全局效率降低，且损伤程度与认知能力下降成正比，证明网络的拓扑属性可以作为AD疾病预警以及病程鉴别的有效指标［9］。

另外，我们通过对认知功能损伤程度不同的多领域遗忘型MCI和单领域MCI患者的研究，发现脑内静息功能活动、脑内白质骨架纤维连接、大脑在任务状态下的激活与认知损伤的程度成正比，认知损伤严重者脑内连接损伤较重，揭示认知损伤较严重的多领域遗忘型MCI可能是AD更早期的前驱形式［10］。这些研究说明，脑网络的失连接与 MCI发病密切相关，可以作为MCI早期诊断和脑络损伤的关键影像指标，也是疾病向 AD转化过程中的重要标记物。

我们也对MCI高危人群(包括糖尿病、脑卒中、高血压患者和AD高危基因携带者等)的脑神经网络特征进行研究。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM)与MCI、AD在流行病学上存在高度关联。我们利用经典的工作记忆任务，研究 T2DM患者在不同任务负荷下的脑激活变化，发现 T2DM患者在应对高负荷的任务时，大脑有更多的额叶功能活动降低，这种降低的模式与多项认知能力的损伤密切相关［11］。基于空间纤维追踪的方法，我们探索了T2DM患者脑白质完整性与认知功能的关系，发现T2DM患者存在以髓鞘脱失为主的白质微结构的广泛损伤，且部分脑区白质完整性下降与执行功能损伤密切相关［12］;而进一步的静息态脑神经活动研究表明，T2DM合并MCI的患者在额叶、颞叶等多个脑区的低频振荡振幅值显著降低，并且这些改变影响多项认知行为［13］。这些研究表明，尽管 T2DM并未表现运动功能的缺损，但脑实质损害已经发生; T2DM的脑损伤可能源于微血管病变导致的白质损害，进一步引起大脑灰质神经元的同步性整合功能失调，说明神经元的信号传递障碍有着更为深层的病理学机制，也由此反映脑络损伤中神经和血管的互相影响以及气络血络的相互为用。

在针对社区高血压患者5个大脑功能网络的研究中，尽管高血压患者日常血压控制稳定，但我们发现负责执行功能的脑左侧额顶网络功能连接异常，并且连接左侧额顶网络的左侧上纵束的白质完整性降低，重要的是脑功能网络和白质纤维束的异常与患者的执行功能损伤显著相关。这一结果揭示了脑结构和脑功能与高血压认知损伤之间的关系［14］。

腔隙性脑梗死是导致MCI的重要因素，但因其早期未引起神经系统运动功能障碍，一直未得到临床医生及患者的重视。隐匿性中风脑默认网络(记忆功能)的连接和凸显网络(执行功能)的连接均受损，而且这2个网络间的连接也发生障碍;在大脑整体协调和信息传输层面，隐匿性中风多个关键脑区间连接减退，大脑的整体效率和局部连接都发生障碍。这些研究从不同角度阐释了血管源性损伤的脑危害，揭示了脑络损伤中气络、血络互为影响的神经学实质。其脑损伤范围不仅存在于血瘀的局部脑区，也已影响到大脑的全局联系，这一发现与中医学认识的血络气络相互为用、血瘀毒聚、病络弥散损伤脑络的观点是一致的。

遗传高危基因属于中医“遗传禀赋不足”范畴，也是AD发病的重要风险因素。我们对载脂蛋白E (Apolipoprotein E，APOE)的研究发现，尽管认知功能仍然完好，但老年APOE ε4携带者的神经网络连接效率出现广泛下降，无论是功能网络还是白质结构网络，而旁海马网络的效率与胆固醇水平相关［15］。通过对APOE基因其他SNP位点研究发现，APOE基因rs405509TT基因型携带者随年龄增加，其左侧旁海马与额叶等脑区联系减弱，且这种减弱与一般认知功能下降紧密相关［16］。上述研究显示，脑神经网络失连接是 MCI及其高危人群共有的神经学特征，这提示，脑神经网络失连接是 MCI诸因素致病的共同通路和 MCI发病的核心过程。从中医理论来看，脑神经网络属于脑气络范畴，其功能障碍即脑气络病络，因此脑气络病络即是MCI发病的核心病机。

具体应用中医理论考察整个高危因素导致MCI的过程。糖尿病导致痰浊，高血压、脑血管病导致血瘀，而它们背后都有一个因素即年老，而高危遗传基因则属于先天禀赋不足。这样看来，年老或先天禀赋不足是MCI的启动因素，它导致精气渐衰无以温煦、滋养，机体阴阳气机失衡，内生痰浊、瘀血等病理产物，蕴积日久化而为毒邪，痰瘀毒邪上阻脑络［17］。络脉者常则通，变则病，病则必有“病络”产生，“病络”生则“络病”成。若病在气络，则精气、神机传导障碍，直接导致“不慧”、“健忘”即 MCI;若病在血络，则血瘀毒聚、损伤气络，最终导致MCI。因此，脑气络损伤是各个病机的最终交汇点，也是导致MCI最直接的原因［18-19］。总之，我们的研究表明，MCI病位在脑，总属于本虚标实之疾，其核心病机在于脑气络病络［20］。我们对 MCI的中药干预显示，通过调节脑气络可以达到改善脑认知功能的作用，进一步反证了脑气络病络在 MCI发病中的核心地位。依据MCI“肾(气)虚-血浊-痰瘀-酿毒-病络”的发病机制，我们选择补虚化浊、解毒通络的治法，以王永炎临床经验方进行治疗。应用神经影像技术，在不同时程纵向追踪了药物干预遗忘型MCI的疗效及作用机制。MCI患者服药3个月后，神经影像学检测显示，药物可以影响不同工作记忆难度负荷下的脑功能活动，通过调节大脑后扣带回的激活而保持和提高MCI患者的认知能力;与安慰剂组比较，药物组的记忆力、整体认知功能均有显著提高，同时MCI患者的一般认知功能、工作记忆及情景记忆能力得到显著改善。总之，以上的研究表明，通过调节大脑神经网络即脑气络，可以达到改善MCI认知功能的作用，这也进一步从反面证明了脑气络病络在MCI发病中的核心地位。

4 结语和展望

大脑神经网络这一概念是当今脑科学的基础，它的提出具有革命性意义，标志着人们走出了还原论，摆脱了那种将每个神经元孤立看待的机械观点，开始将人类的大脑视为一个整体，从巨量神经元整合、协调的角度考虑问题。大脑神经网络作为脑功能的基础，其在正常认知活动中的作用已经获得了人们广泛的认可。而其在认知性疾病中的地位，也日益受到人们的重视。除我们的研究之外，其他大量的研究也证实了大脑神经网络损伤是 MCI发病的核心，此外它在AD发病中的核心作用也得到充分肯定，因此现今有一种广为接受的观点，即 MCI和AD在本质上都是一种大脑网络失连接疾病［21～23］。而监测大脑神经网络改变，调控大脑神经网络，也在日益成为人们预警、防治老年痴呆的主要手段。

从中医角度来看，大脑神经网络属于脑气络范畴，其损伤即脑气络病络，因此脑气络病络就是MCI、AD发病的核心病机。对于脑气络，即大脑神经网络的研究，有可能成为中医对老年认知障碍疾病研究的核心与基础。将来有可能初步建立起以神经影像学、神经电生理学技术以及图论网络分析方法为基本观察手段，以脑气络—大脑神经网络为主要观察对象的老年认知障碍性疾病的中医药研究和治疗体系。其具体内容可以包括以脑气络为基础的MCI、AD发病和演进规律的中医理论探讨，MCI、AD的新治则、治法和方药的寻找，以及以脑气络为平台的中医、中药治疗MCI、AD作用的评价、治疗机制的探究等等。

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R228

:A

:1006-3250(2016)03-0316-04

2015-06-13

国家自然科学基金重点项目(81430100);国家科技重大专项-重大新药创制(2013ZX09103002-002、2013ZX09301307)

李 澎(1972-)，男，副研究员，医学博士，从事病络与心脑血管疾病的中医药防治研究。

△通讯作者:张占军(1972-)，男，教授，医学博士，从事认知老化、脑健康与中医药脑保护的理论及临床研究，E-mail: zhang_rzs@bnu.edu.cn。