胰岛素降糖作用之外的作用

王梅杰，李臣鸿中南民族大学生物医学工程学院国家民族委员会脑认知重点实验室膜离子通道与药物研发实验室，生命科学学院，湖北武汉　430074



胰岛素降糖作用之外的作用

王梅杰，李臣鸿
中南民族大学生物医学工程学院国家民族委员会脑认知重点实验室膜离子通道与药物研发实验室，生命科学学院，湖北武汉430074

[摘要]胰岛素的降糖作用已为治疗糖尿病患者起到了巨大的作用，但是胰岛素的非降糖作用却还未能为大家所熟知。基于动物及体外实验的研究均多次证实胰岛素除具有良好的降糖作用外,还有抗炎症作用、心血管保护作用、抗动脉粥样硬化作用以及降低血钾等一系列非降糖作用。这些作用虽不像其降糖作用那么引人注目，但同样具有不可忽视的生理和病理意义。

[关键词]胰岛素；非降糖作用；心血管；血清钾

胰岛素是由胰腺β细胞合成和分泌，含有51个氨基酸的小分子蛋白质。胰岛素主要作用靶位为肝脏、脂肪、肌肉等组织，其主要功能包括：促进葡萄糖的摄取和利用，加速糖原的合成和储存，抑制糖异生；抑制脂肪分解，促进脂肪酸合成和储存，促进蛋白质合成等。现将胰岛素的一系列非降糖作用总结如下。

1　心血管系统保护作用

近年来，越来越多的动物实验证实，胰岛素的心肌保护作用是其在不依赖于降低血糖的情况下，可以直接激活心血管内源性PI3K-Akt-eNOS系统，激活细胞生存信号保护缺血心脏，促进心肌和冠状动脉内皮细胞增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因表达，抑制细胞中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）基因表达，进而增加NO产生，扩张冠状动脉，增加心肌灌注，发挥硝基酯样作用[1]。

2　抗动脉粥样硬化形成作用

动脉粥样硬化是冠心病、卒中及其他阻塞性血管疾病的病理基础，严重威胁着老年人的健康。不过近年来一些动物实验有了新的发现，胰岛素能够通过AkteNOS信号通路增加NO的产生，在不改变动脉血压的情况下增加血流量[2]，尽量减少冠状内皮细胞的凋亡，抑制内皮细胞和嗜中性粒细胞相互作用，减少血管内皮的损伤，保护可行的冠状内皮细胞来应对自身内皮细胞产生的血管舒张调节因子，乙酰胆碱（ACH）,缓激肽，前列腺素等，阻止动脉粥样硬化的形成[1,3]。

3　抗炎症作用

3.1抑制炎症因子的产生与释放

核因子NF-KB是体内的一个重要的转录因子，能够调控机体防御、炎症反应、细胞分化、组织损伤、细胞凋亡所必需的200多个基因转录[4],当NF-KB活性升高的情况下，与炎症相关的因子白介素-6（IL-6）,肿瘤坏死因子（TNF-a），C型反应蛋白（CRP），血清淀粉样蛋白（SAA）等都会表达增加。在急性心肌梗死的病人体内，CRP,SAA的浓度都会增加，但是当体内注射按2.5 U/h的量注射胰岛素时，体内CRP,SAA的浓度的浓度会降低40%～50%[5]，从而达到治疗病人的效果。

3.2增加抗炎症因子的合成与释放

Jeschke[6]通过烧伤的动物模型所做实验表明：胰岛素不是通过降低血糖浓度，维持自身的代谢而间接地抑制炎症因子的表达，能够通过自身直接和一些信号转录因子（SOCS,RANTES）结合，增加SOCS和RANTES等信号转录因子的表达，减少STAT-5和C/EBP-β等与促炎性细胞因子转录相关的基因的表达，从而达到升高白介素IL-2，IL-4，IL-10的水平的目的。

3.3促进eNOS表达，抑制iNOS表达

胰岛素能够通过与自身受体结合，激活PI3K-Akt通路，从而调节eNOS的活性及其表达。Gao等[7]对心肌缺血动物模型给予INS治疗，发现其蛋白激酶B（PKB）和磷酸化eNOS的浓度明显升高,研究者认为INS通过磷脂酞肌醇-3肌酶（PIK-3）途径激活Akt，从而增加了eNOS的合成。

而iNOS在机体内大量表达是有害的,Langouche[8]的最新研究表明：给ICU的危重病人输注胰岛素强化控制血糖,结果如预期那样，血液中细胞间黏附分子（ICAM-1）、e-选择素等分子的浓度降低了,同时血液中NO浓度显著低于对照组；而对照组除血液中NO浓度显著升高外,死亡病人的肝细胞线粒体肿胀、嵴扭曲、内膜分离和电子传递酶链异常；而且肝脏枯否氏细胞和骨骼肌细胞大量iNOS，而eNOS的表达不变；推测血液中高浓度NO是iNOS过度表达的结果，而胰岛素的输注抑制了iNOS过度表达,预防了肝细胞损害。

4　抗氧化应激作用

2004年美国Ceriello教授在欧洲糖尿病研究学会（EASD）年会上提出共同土壤学说（Common soil hypothesis），即氧化应激是胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病发病的共同基础，这一学说至今几乎已经成为了学术界的共识。在生物体内，高血糖和高游离脂肪酸（FFA）能够导致活性氧族（reactive oxygen species, ROS）大量生成和氧化应激，能够直接使DNA、蛋白质、脂类氧化和损伤，还可作为功能性分子信号，使细胞内多种应激敏感信号通路激活[9-10]。而胰岛素具有很强的抗氧化能力，能够抑制NADPH氧化酶的亚基（p47phox）的表达，p47phox与超氧化自由基的生成有关。患有ST段抬高性心肌梗塞（STEMI）的病人注射胰岛素葡萄糖（GIK），发现相比对照组，p47phox的含量降低了49%左右[5]。这样就阻止了一系列的氧化应激的级联反应。

5　能够促进创面的愈合

糖尿病足是糖尿病一种严重的并发症，糖尿病足是由于糖尿病患者足部神经病变所导致的下肢保护功能减退，大血管和微血管病变使足部动脉灌注不足致微循环障碍而发生溃疡的疾病状态，足部溃疡面愈合较慢。患有糖尿病足的病人在溃疡处进入注射胰岛素，治疗7 d，相对于对照组，创面下浸润注射胰岛素可以加速其创面的再上皮化作用，有利于创面的愈合，肉芽组织生长显优于对照组，而且对全身血糖也有较好的控制作用[11]。

6　胰岛素对β细胞的作用

β细胞是胰岛细胞内分泌胰岛素的一种细胞，与其他组织相比，胰岛β细胞可以合成少量过氧化物解毒酶，例如谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase , GPx）,分解H2O2的能力有限，因此β细胞容易受到ROS的损伤，但是胰岛素有强烈的抗氧化作用，有研究显示，2型糖尿病经胰岛素治疗后，胰岛素敏感指数ISI升高、血清三酰甘油（triglyceride,TG）、血清胆固醇（total cholestero,TC）、游离脂肪酸（free fatty acid,FFA）降低，体内的超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）活力和谷胱甘肽转移酶（glutathione transferase,GSM）含量增加，丙二醛（malonaldehyde,MDA）含量减少，所以能够很好的阻止ROS对β细胞造成的损害[12]。

7　治疗高血钾症

临床上常把葡萄糖和胰岛素联合起来使用治疗高血钾，葡萄糖经小肠吸收后在细胞内进行氧化分解，ATP的生成及糖原的合成均需要钾离子的参与，而胰岛素能够促进葡萄糖进入细胞内合成糖原，同时抑制糖原分解，能够促进钾离子从细胞外进入细胞内，降低血钾浓度，达到治疗高血钾的目的，单纯使用胰岛素治疗高血钾容易出现低血糖，加入的葡萄糖也避免了这一现象的出现[13]。

8　胰岛素非降糖作用的意义

不管是人还是动物，作为一个有机的整体，维持内环境的稳态是尤其重要的，任何的应激反应都会打破机体的平衡状态，引起机体内环境发生紊乱。胰岛素作为维持内环境平衡重要的一员，与其他激素协同或拮抗维持内环境平衡，发挥重要作用。

一系列的动物实验证实了胰岛素能够起到保护心血管，抗动脉粥样硬化，抗氧化应激等作用，而且临床上已经用胰岛素治疗高血钾，促进创面愈合。胰岛素治疗剂量不足，就达不到治疗的目的，用量过大，就很容易发生低血糖，产生休克。加之胰岛素本身是一种蛋白质类的激素，目前市面上的是人工合成或者生物工程提纯的，和自身产生的胰岛素还是不一样，患者对外源性的胰岛素就容易产生抵抗，且无法消除，这样患者只好无耐的长期打胰岛素，造成很多患者误以为会对胰岛素产生依赖性，其实事实并不是这样的。所以我们不仅要思考在利用胰岛素的非降糖作用治疗相关疾病的时候，考虑胰岛素的用量和抗原问题，既能很好的达到治疗疾病的目的，也不会带来其他不良反应。

总之，我们在关注胰岛素降糖作用的同时，更应该去关注其非降糖作用，它们之间的关系是十分微妙的，或许我们也可以说胰岛素的降糖和非降糖作用是相辅相成的，但终究深入探究对以后机体生理以及病理生理研究有着至关重要的作用。

[参考文献]

[1] Gao F，Gao E，Yue TL，Ohlstein EH，Lopez BL，Christopher TA，et al. Nitric oxide mediates the antiapoptotic effect of insulin in myocardial ischemia -reperfusion: the roles of PI3-kinase, Akt，and endothelial nitric oxide synthase phosphorylation[J].Circulation，2002（105）:1497-502.

[2] Huo JH, Zhang HX, Su H, Zhang HF, Liang SJ, Wang YM, et al. Effects of glucose-insulin-potassium on cardiac functional recovery and myocardial injury in dogs with acute myocardial ischemia and reperfusion[J].Chin Heart J，2005（17）: 397.

[3] Zhao ZQ, Morris CD, Budde JM, Wang NP, Muraki S, Sun HY, et al. Inhibition of myocardial apoptosis reduces infarct size and improves regional contractile dysfunction during reperfusion[J].Cardiovasc Res，2003（59）:132.

[4] Patel S, Santani D. Role of NF-KB in the pathogenesis of diabetes and its associated complications[J].Pharmacol Rep，2009（61）:595-603.

[5] Chaudhuri A，Janicke D, Wilson MF, Tripathy D, Garg R, Bandyopadhyay A, Calieri J, Hoffmeyer D，Syed T，Ghanim H，Aljada A, andona P: Anti -Inflammatory and Profibrinolytic Effect of Insulin in Acute ST -Segment -Elevation Myocardial Infarction[M]. In, 2004: 849-854.

[6] Jeschke MG, Einspanier R, Klein D, et al. Insulin attenuates the systemic inflammatory response to thermal trauma[J].Mol Med，2002（8）:443-445.

[7] Gao F, Gao E, Yue TL，et al. Nitric oxide mediates the antiapoptotic effect of insulin in myocardial ischemia-reperfusion: The roles of Y13 -Kinase，Akt, and endothelial nitric oxide synthase phosphoylation-Cicculation[J].2002（105）: 1497-1502.

[8] Langouche L, Vanhorebeek I, Vlasselaers D, et al. Intensive insulin the rapy protects the endothelium of critically ill patients[J].J Clin Invest，2005（115）:2277-2286.

[9] Reddy VP, Zhu X, Perry G, Smith MA. Oxidative stress in diabetes and Alzheimer’s disease[J].J Alzheimers Dis，2009，16（4）: 763-774.

[10] Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin MT, Mazur M, Telser J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease[J].Int J Biochem Cell Biol，2007，39（1）: 44-84.

[11] Ma XM（马晓梅）. The effect of wound local injections of insulin on systemic blood glucose in patients with diabetic foot ulcers and ulcer surface microvascular density[J].Chinese Journal of Gerontology（中国老年学杂志），2013，33 （18）: 4434.

[12] Wang DF（王德峰）, Sun L, Miao GY, G RP, Zhang H, Shi HF. The effect of intensive insulin therapy in type 2 diabetic rats oxidative stress and islet B cell apoptosis [J]. Medical Review（医学综述），2011，17（1）:146.

[13] Chen XF, Fang JF. 5 cases of extracorporeal circulation postoperative nursing of hyperkalemia[J].Harbin Medical Journal（哈尔滨医药），2009，29（5）: 97-98.

收稿日期：（2015-10-20）

[通讯作者]李臣鸿（1964.7-），男，湖北武汉，教授，研究方向:离子通道的结构、功能以及其与疾病关系的病理生理学研究以及药物研发。

[作者简介]王梅杰（1990.10-），女，河南项城人，硕士，研究方向：多肽的合成及其功能性研究，E-mail:MeijieLucky@163. com。

[基金项目]伤害性杏仁核在阿片诱导的痛觉过敏中的作用及其分子机制（81271234）；中央专项基金：武陵山区特定疾病调查及循证医学研究（CZW15048）；膜离子通道及药物研发（XTZ15012）。

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.02.196

[中图分类号]Q578；R45

[文献标识码]A

[文章编号]1672-4062（2016）01（b）－0196-03