成人复发/难治性急性髓系白血病治疗现状及进展

陈　旭综述，王　利审校（重庆医科大学附属第一医院血液内科，重庆400016）

成人复发/难治性急性髓系白血病治疗现状及进展

陈旭综述，王利△审校（重庆医科大学附属第一医院血液内科，重庆400016）

白血病，髓样，急性；复发；难治病；药用制剂；综述

急性髓系白血病（AML）是目前发病率最高的白血病类型，目前只有急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗效果相对较为理想，而其他非APL的AML患者，虽经传统标准的蒽环类药物联合阿糖胞苷（Ara-C）诱导化疗，完全缓解（CR）率可达50%～80%，但仍有相当一部分患者出现难治或复发，5年总生存率（OS）不足20%。本文结合最近几年相关文献简单总结了成人复发/难治性AML的治疗现状，并就一些分子靶向药物、免疫调节剂等新药研发进展进行综述。

1　诊断标准

针对复发/难治性AML，为了更好地判断疾病的预后及指导临床医生的治疗，国内外学者相继提出了各种诊断标准，但至今国际上尚无统一的诊断标准。目前，国内被广泛推广应用的是2011年中华医学会血液分会公布的《AML（复发/难治性）中国诊疗指南》，其具体诊断标准［1］如下。

1.1复发性AMLCR后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞大于5%（排除其他原因如巩固化疗后骨髓重建等）或出现髓外白血病细胞浸润。已获得细胞遗传学或分子学CR的患者在出现CR前的特征性异常。1.2难治性AML（1）经标准方案诱导化疗2个疗程后仍未获得CR；（2）第1次CR后6个月内复发（早期复发）者；（3）第1次CR后6个月后复发（晚期复发），经原方案再诱导化疗失败者；（4）出现2次或2次以上复发者；（5）髓外白血病持续存在。

2　治疗现状

对于AML的治疗，传统标准方案为首先予以Ara-C联合蒽环类药物行诱导缓解治疗，一旦获得CR，继之反复大剂量Ara-C巩固强化治疗或进行造血干细胞移植。但对于复发/难治性白血病，目前尚无统一的标准治疗方案。

2.1联合化疗

2.1.1使用非交叉耐药化疗药物组成新的联合化疗方案如将传统的柔红霉素改为去甲氧柔红霉素（IDA）、阿克拉霉素（Acla）、米托蒽醌或加用原治疗方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱（HHT）、氟达拉滨（Flu）、依托泊苷等。

2.1.2中、大剂量Ara-C联合一线药物或新药利用其不同作用机制协同作用增强化疗效果。

2.1.3预激方案利用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）使处于G0/G1期的细胞进入增殖期，有利于化疗药物将其杀灭。

对于复发/难治性AML患者，在选择具体化疗方案时，应综合考虑患者的年龄、全身状况及早、晚期复发等因素。下面主要介绍以下2类常用联合化疗的新药。

2.1.3.1核苷酸类似物Flu是研究得较多的一种核苷酸类似物，目前Flu与Ara-C、G-CSF组成的FLAG方案已经广泛用于AML患者的挽救性化疗，并取得了良好的疗效。氯法拉滨（Clo）为新一代嘌呤核苷类似物，通过抑制核苷酸还原酶和DNA聚合酶来抑制癌细胞增殖。Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果表明，Clo对复发/难治性AML有较高的治疗活性。Faderl等［2］进行的Ⅲ期随机对照临床研究比较了Clo联合Ara-C与单用Ara-C对320例复发/难治性AML患者的疗效，结果表明联合化疗组的总体缓解率（ORR）明显高于单用Ara-C组（46.9%vs.22.9%），显示了Clo在治疗复发/难治性AML中的疗效较佳。但是Roberts等［3］报道了84例复发/难治性AML和骨髓增生异常综合征（MDS）患者，应用Clo单药或联合Ara-C治疗，ORR仅为21%，而30 d死亡率却高达21%，显示了其低有效性和高死亡率。上述研究表明，Clo对复发/难治性AML有一定的疗效，但具体疗效及其安全性如何尚需更多的大样本临床研究来证实。

2.1.3.2去甲基化药物地西他滨（DAC）是目前研究最为明确的一种去甲基化药物，现较多的应用于MDS患者的治疗，国外已有多个临床研究提示DAC联合其他化疗药物治疗AML安全有效。国内方宝枝等［4］报道了应用DAC治疗15例成人AML患者，每天应用DAC 20 mg/m2单药治疗，连用5 d，结果显示CR 3例，部分缓解（PR）5例，ORR为53.3%。这15例患者中12例属于复发/难治性AML患者，其中6例有效，有效率50.0%。朱成英等［5］报道了应用DAC联合改良CAG方案（DAC 20mg/m2，第1～5天；Acla20mg，第1～5天；Ara-C 100 mg，每12小时1次，第1～5天；G-CSF 150 μg，每12小时1次，第0天至中性粒细胞大于2.0×109L-1）治疗10例复发/难治性AML患者。1个疗程后，CR 7例，PR 1例，未缓解（NR）2例，ORR为80%。主要不良反应为骨髓抑制，但都容易控制。结果显示，DAC联合改良CAG方案治疗复发/难治性AML的疗效良好，且安全性高，值得临床上进一步研究。此外还有DAC联合HA（Ara-C＋HHT）、HAG （Ara-C+HHT+G-CSF）等方案治疗AML的多个临床报道。

2.2逆转白血病细胞多药耐药部分AML患者在治疗过程中出现难治或复发的一个重要原因是大多都存在多药耐药，若能有效逆转多药耐药，将极大地提高其治疗效果。临床上常用的逆转措施主要包括以下2种。（1）耐药逆转剂：从近年来临床试用及实验研究看，效果比较肯定的主要有环孢霉素与奎宁2种；（2）克服耐药其他途径：如新的蒽环类药物（通透性较柔红霉素强10倍，排出下降10倍），脂质体包裹的柔红霉素和一些生物学相关因子等。脂质体柔红霉素因有脂质体包裹，具有靶向性，可逃避免疫系统及巨噬细胞的识别和清除，延长血液循环时间，从而提高肿瘤组织中的药物浓度，且全身毒性低。

2.3造血干细胞移植（HSCT）目前HSCT仍是根治复发/难治性AML的唯一手段，鉴于复发/难治性AML缓解率低、生存期短、预后差的特点，对于有合适供者、一般情况可耐受、经济条件允许的患者，应尽早行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。HSCT可通过大剂量预处理及移植物抗白血病（GVL）效应来杀伤和清除白血病细胞。目前，allo-HSCT治疗复发/难治性AML取得了较好的疗效，国内外多家移植中心相继报道了该方面的尝试。国外Nemecek等［6］报道了58例复发/难治性AML患者行allo-HSCT，移植前处于缓解状态的患者，5年无白血病生存（LFS）为58%，但是移植前处于未缓解状态下的患者LFS较低，且复发率高。国内王静波等［7］报道了45例复发/难治性AML患者行allo-HSCT，其中有29例存活，3年OS及无病存活率分别为62.6%、60.2%。另外，供者淋巴细胞输注是诱发GVL强而有效的过继性细胞免疫治疗方法，该项技术的开展极大地减少了移植后分子水平的复发。

3　新药研发新进展

3.1组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂HDAC抑制剂可通过多种途径阻滞细胞周期、促进细胞分化和诱导细胞凋亡，且可逆转耐药。已有研究明确显示，HDAC抑制剂丙戊酸可以抑制表达有与耐药相关蛋白分子的细胞系生长，现丙戊酸与维A酸类药物联合使用以克服耐药发生已经被广泛应用于AML患者，取得了良好疗效。另一种HDAC抑制剂伏林司他（vorinostat），Ⅰ期临床试验表明，其对复发/难治性AML及MDS患者有效，随后Gareia-Manero等［8］进行的伏林司他联合Ara-C和IDA治疗初发AML的Ⅱ期临床研究显示，伏林司他可提高CR率及总反应率，尤其在具有高危复发因素的5/7号染色体畸变和FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）基因突变的患者中，CR率有提高的趋势，提示伏林司他可能提高复发性AML患者的疗效，可进一步深入观察。HDAC抑制剂有望成为复发/难治性AML治疗的新手段。

3.2FLT3抑制剂具有FLT3基因突变的AML患者，诱导治疗的CR率与其他AML相近，但迅速复发是其最突出的特征，一旦复发很难再次缓解，故对于该类患者推荐一旦缓解应尽快行移植治疗。但对于移植不能耐受的患者，FLT3抑制剂是一种较好的选择。

来妥替尼（lestaurtinib），Levis等［9］进行了一项用来妥替尼治疗118例具有FLT3突变的AML患者的随机对照研究，结果表明，来妥替尼组与对照组相比较，CR率和2年OS率均有所提高，2年累计复发率有所下降。目前来妥替尼已进入Ⅲ期临床试验，主要用于复发/难治性AML的挽救性治疗。

quizartinib（AC220）是第二代FLT3抑制剂，更具选择性和高效性，Fathi等［10］报道了单用AC220治疗AML患者，FLT3阳性患者ORR为56%，而FLT3阴性患者ORR仅为20%。Cortes等［11］报道的一项Ⅱ期试验数据显示，AC220单药治疗复发/难治性AML患者的ORR为71%，OS超过20周。AC220联合化疗正在临床试验中，其安全性和疗效还需进一步临床评估。此外，Shah等［12］进行的Ⅰ期研究提示帕纳替尼（ponatinib）对于治疗难治性AML也有效，但因样本量较小，尚需进一步大样本后续研究证实。

3.3拓扑异构酶抑制剂vosaroxin是一种新的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂，通过嵌插入DNA诱导DNA损伤，选择性抑制拓扑异构酶Ⅱ导致细胞周期停滞，最终使细胞凋亡。与传统的拓扑异构酶Ⅱ抑制剂（如蒽环类药物、依托泊苷等）相比，vosaroxin可对抗多药耐药，且心脏毒性低。Lancet等［13］首先在2011年发表了vosaroxin单药治疗73例复发/难治性AML患者的Ⅰ期数据，结果有16例（22%）患者获得了形态学上缓解，其中5例获得了CR或CRi（血象未完全恢复的CR）。随后在他们的另外一项针对vosaroxin安全性和耐受性的Ⅰb/Ⅱ期研究显示，参与该研究的110例复发/难治性AML患者中，总体CR率为22%，其中接受vosaroxin 80～90 mg/m2剂量的患者中CR率可达25%。中位OS为6.9个月，在获得CR/CRi患者中，中位无白血病生存时间为25.2个月［14］。美国血液学会最近报道的一项名为 “VALOR”的应用vosaroxin治疗复发/难治性AML的Ⅲ期随机安慰剂对照多中心临床研究［15］中，711例患者分为两组，试验组给予中剂量阿糖胞苷（IDAC，1 g/m2，第1～5天）+vosaroxin （90 mg/m2，第1～4天），对照组给予IDAC（1 g/m2，第1～5天）+安慰剂。结果显示，vosaroxin/IDAC组 CR率为30.1%，明显高于IDAC组的16.3%。两组OS比较，差异无统计学意义（P=0.06），但在亚组分层分析中，vosaroxin/ IDAC组OS较IDAC组有明显提高。vosaroxin/IDAC组累计死亡率要明显低于IDAC组（40%vs.78%），且在获得CR的患者中，vosaroxin/IDAC组的无白血病生存时间也明显高于IDAC组（11个月vs.8.7个月）。常见的不良反应是骨髓抑制、感染和口腔黏膜炎，但均容易控制，严重的不良事件未见报道。以上研究表明，vosaroxin对复发/难治性AML患者有一定的疗效，且安全性高，联合化疗可明显提高患者ORR和生存率。

3.4氨肽酶抑制剂氨肽酶抑制剂可通过选择性抑制AML细胞氨基酸的降解，从而达到抗AML作用。tose-dostat是一种新型口服氨肽酶抑制剂，有数据表明，其氨肽酶抑制作用比第一代氨肽酶抑制剂乌苯美司强300倍。Lowenberg等［16］报道的关于tosedostat剂量递增的Ⅰ/Ⅱ期研究，包括了57例患者（51例AML，4例MDS，2例多发性骨髓瘤），最大耐受剂量为180 mg/d，28%的AML患者对tosedostat有良好的反应（CR 7例，PR 7例）。Cortes等［17］进行的包含73例老年复发/难治性AML患者的多中心Ⅱ期研究，比较了120 mg/d和240 mg/d 2种剂量tosedostat对患者的治疗效果，结果显示，有22%的患者获得了CR或PR，29%的患者处于疾病稳定状态，剂量为120 mg/d的疗效更佳。目前关于tosedostat的Ⅲ期临床研究正在进行中。

3.5哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂mTOR抑制剂包括雷帕霉素和伊维莫司等。Park等［18］报道了应用依维莫司联合标准的3 d+7 d DA方案治疗28例复发性AML患者的Ⅰ期临床试验，结果显示68%的患者达到CR。Liesveld等［19］报道了雷帕霉素联合DAC治疗复发/难治性AML患者的Ⅰ期临床试验，13例患者应用DAC（20 mg/m2，连用5 d）联合3种剂量的雷帕霉素（2、4、6 mg，每天服用，第6～25天）治疗，结果显示，31%的患者获得了良好的疗效。以上结果提示依维莫司、雷帕霉素等mTOR抑制剂可能成为复发/难治性AML有希望的临床药物，但有待进一步临床试验证实。

3.6单克隆抗体近年来，针对白血病研究较多单克隆抗体有CD33单抗与CD52单抗2种。而已经证实，CD52单抗在治疗复发/难治性AML上疗效有限，下面主要介绍一下CD33单抗。

由于90%左右的AML细胞都表达有CD33抗原，而正常造血细胞只有极少数表达，因此CD33是治疗AML较为理想的靶点。目前临床上应用的CD33单抗为吉妥单抗（GO），早期多项临床试验证实了其单药应用的安全性和有效性，故已获食品药品监督管理局批准用于治疗60岁以上的复发/难治性AML患者。Castaigne等［20］进行了一项应用GO的Ⅲ期开放性研究，比较了GO联合DA方案与单用DA方案治疗280例初发老年AML患者。两组的CR率相似，但联合用药组2年的无事件生存率明显高于对照组（40.8%vs.17.1%）。Burnett等［21］报道了495例老年AML患者，应用GO联合小剂量Ara-C方案，与单用小剂量Ara-C相比较，GO治疗组CR率明显高于对照组（30%vs.17%）。以上研究说明GO联合化疗对于初发的老年AML具有优势。而Walter等［22］进行的GO（3 mg/m2）联合阿扎胞苷、伏林司他治疗老年复发/难治性AML的Ⅰ/Ⅱ期研究显示，52例患者中，有22例患者得到CR/CRi，ORR为42.3%。提示老年复发/难治性AML患者同样可获益于含有GO的治疗方案，GO联合化疗可提高患者的反应率。近期也有临床试验表明，GO联合化疗对非老年成人复发/难治性AML同样有效。

3.7免疫治疗相关研究已经证实，沙利度胺可降低血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等血管生长因子产生，改变肿瘤生长微环境，从而起到抗肿瘤作用，另外还能诱导分泌干扰素及白介素-2（IL-2），增强抗肿瘤能力。艾昊等［23］近期报道了应用沙利度胺联合干扰素、IL-2诱导治疗复发/难治性AML患者2例，取得了较好的疗效。来那度胺化学性质更稳定，其免疫调节及抑制血管生成作用较沙利度胺更强。Blum等［24］进行的关于来那度胺治疗复发/难治性AMLⅠ期临床试验显示，31例复发/难治性AML患者中有16%患者达到CR，其中3个具有异常核型的患者达到了遗传学缓解，4例移植后复发患者中有2例获得了持续缓解。Fehniger等［25］Ⅱ期临床试验显示，33例接受了来那度胺治疗复发/难治性AML患者，中位OS为4个月，中位无进展生存期（PFS）为2个月。其中19例患者接受了大剂量来那度胺（50 mg/d，连服21 d，每28天为1周期）患者，中位OS、PFS均明显延长，分别为11、3个月。以上研究提示，来那度胺在治疗复发/难治性AML患者上有一定的作用，且可以在一定程度上预防AML患者移植后的复发。

4　小结与展望

对于成人复发/难治性AML，目前allo-HSCT仍是最好的治疗方法，骨髓移植技术的不断发展挽救了很多复发/难治性AML患者。但对于不能行移植术的患者，除传统的挽救性化疗外，Flu、Clo、DAC等新药广泛应用于临床，为患者带来了良好的疗效。此外，越来越多的分子靶向药物、免疫调节药物也让复发/难治性AML患者看到了新的希望。相信在不久的将来，复发/难治性AML将不再难治。

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（2016-02-01）