抗NMDA受体脑炎的研究进展*

贾　微综述，杨　琴审校（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

抗NMDA受体脑炎的研究进展*

贾微综述，杨琴△审校（重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016）

脑炎；受体，N-甲基-D-天冬氨酸；免疫球蛋白G；综述

抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparate，NMDA）受体脑炎是一种由抗NMDA受体NR1亚基抗体介导的以精神行为异常、记忆减退、言语障碍、抽搐、意识障碍、运动障碍、通气失调和自主神经功能紊乱为主要表现，脑脊液和（或）血清抗谷氨酸（Glu）NR1免疫球蛋白G（IgG）抗体阳性的自身免疫性脑炎［1-3］。由Dalmau等［1］于2007年首次报道，后报道逐渐增多。该病早诊断、早治疗，疗效较好，但因临床医生对该病的认识不足，往往漏诊、误诊，延误治疗，导致预后不佳。因此，本文从流行病学、发病机制、临床表现、辅助检查、诊断、治疗及预后等方面对该病作一综述，以提高临床医生对该病的认识。

1　流行病学特点

抗NMDA受体脑炎的确切发生率目前尚不明确。一项不明原因脑炎的回顾性研究显示，1%的脑炎患者检测到抗NMDA受体抗体［4］。在英国的一项脑炎病因流行病学研究中发现，4%的脑炎患者是抗NMDA受体脑炎，该种脑炎是发病率第2的自身免疫性脑炎，仅次于急性脑脊髓膜炎［5］。之后，Gable等［6］发现，抗NMDA受体脑炎的发病率是1型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒和尼罗河病毒脑炎的4倍，且65%患者年龄小于18岁。Titulaer等［7］对577例抗NMDA受体脑炎的研究结果显示，患者发病年龄为1～85岁，平均21岁，18岁以下占37%，18～45岁占58%，45岁以上占5%；81%患者是女性，但对于年龄小于12岁（n=43，39%）或大于45岁（n=12，43%）者，男性发病率较高。

抗NMDA受体脑炎的肿瘤伴发率较高，且肿瘤的存在与患者的种族、年龄和性别相关。Dalmau等［8］报道非洲裔美国人抗NMDA受体脑炎患者较其他种族合并卵巢畸胎瘤的比例高，18岁以上的女性患者55%以上存在卵巢畸胎瘤，14岁以下的女性患者合并畸胎瘤者为15%，而年龄18岁以上的男性患者仅5%存在肿瘤。Titulaer等［7］对577例抗NMDA受体脑炎的研究结果还显示，38%（219/577）患者患有肿瘤，其中97%（213/219）是女性，占女性患者的46%；肿瘤患者年龄主要在12～45岁，仅有6%（4例）的12岁以下女性和6%（7例）的成年男性患有肿瘤；在肿瘤患者中，94%是卵巢畸胎瘤，2%是卵巢外畸胎瘤，4%是其他肿瘤（肺、乳腺和睾丸肿瘤各2例，卵巢癌、甲状腺癌和胰腺癌1例），9例合并其他肿瘤而非畸胎瘤的患者中有6例年龄为45岁以上。亚洲人和非洲裔美国人较高加索人和西班牙人更易患畸胎瘤。因此，女性抗NMDA受体脑炎患者肿瘤的发生率较高，且90%以上为卵巢或卵巢外畸胎瘤。因此，女性抗NMDA受体脑炎患者需常规行盆腔或经阴道超声、CT 或MRI筛查畸胎瘤［8］。对早期未发现肿瘤者，应综合患者年龄、性别因素给予随访。有学者建议对于年龄大于或等于12岁的女性患者可每6个月复查1次直至第4年，而对于儿童、男性患者肿瘤随访时间尚不清楚［7］。

2　发病机制

NMDA受体复合物由3种亚基、7种亚型，包括NR1、NR2A～D和NR3A～B组成。NR1是NMDA受体复合物的基本亚基，提供甘氨酸结合位点，为离子通道功能的实现所必需的；NR2提供Glu结合位点，可协同甘氨酸结合到NR1或NR3亚基上，同时还与内源性配体结合提供锌、质子等的氧化还原位点，对NMDA受体复合物起调节作用；NR3提供甘氨酸结合位点，可聚合NR1、NR2复合体降低通道电流及Mg2+敏感性，起负性调节作用。

NMDA受体复合物是广泛分布于中枢神经系统，尤其是海马及大脑皮层的一种配体门控离子通道受体。其提供诸多配体的结合位点，参与细胞内信号传递、兴奋性神经递质、突触传递、突触可塑等作用，从而调控学习、记忆、认知、行为等功能。

在不同的神经精神疾病中，NMDA受体复合物的功能状态不同。在癫痫、脑卒中、痴呆、帕金森病等疾病中则出现NMDA受体复合物的过度激活导致兴奋性中毒；在精神分裂症中则出现NMDA受体复合物的功能下降［9-10］。在抗NMDA受体脑炎患者血和脑脊液中则能检测出抗NMDA受体抗体。最早，Dalmau等［1］发现抗NMDA受体脑炎的抗NMDA受体抗体的目标位点位于Glu NR1/NR2B复合体上。之后的研究发现，目标位点位于Glu NR1亚基上［11］；而Gresa-Arribas等［12］的最新研究发现，目标位点位于Glu NR1第369位氨基酸。抗Glu NR1 IgG1、IgG3是抗NMDA受体脑炎的作用抗体，其通常不依赖受体的其他亚基而作用于受体胞膜外抗原表位即Glu NR1第369位氨基酸，从而可逆性地使突触后膜的NMDA受体内化、密度减少、功能下降［13］。在慢性认知功能障碍和精神分裂症等疾病中也发现抗Glu NR1 IgM和抗Glu NR1 IgA［14-15］；而在健康对照组、精神分裂症和其他疾病中均未发现抗Glu NR1 IgG［2，15-16］。抗Glu NR2抗体则出现在系统性红斑狼疮、局灶性癫痫和Rasmussen′s脑炎［17-18］。与抗Glu NR1 IgG不同，其他种类的抗体无症状特异性。因此，目前大多数学者认为抗Glu NR1 IgG才具有诊断意义。

目前对于抗NMDA受体抗体的产生得到一致认可的是卵巢肿瘤组织异位表达NMDA受体，刺激机体产生抗NMDA受体抗体，在适宜的条件下作用于神经系统NMDA受体而致病。然而对于非卵巢肿瘤患者的抗体产生机制尚不确切。近期有研究表明，患者IgG能与正常牛卵巢组织反应，为非肿瘤女性患者发病提供了参考价值［19］。越来越多研究发现，单纯疱疹病毒感染及疫苗接种后出现了抗NMDA受体脑炎病例，以及大部分患者出现的前驱感染症状，推测可能与外界抗原的分子模拟、抗原暴露、免疫耐受等有关［20］。另外，Verhelst等［21］对1例抗NMDA受体脑炎患儿进行分析，结果发现6p21.32的微缺失，推测抗NMDA受体脑炎可能具有遗传易感性。但抗NMDA受体抗体的具体产生机制尚需进一步探索。

已有证据表明，抗NMDA受体脑炎患者的脑脊液或IgGs与海马神经元孵育数小时，突触后膜上的NMDA受体复合物密度呈抗体滴度依赖性降低；消除IgGs 后NMDA受体复合物密度呈可逆性增加［10，13］。电生理研究进一步显示IgGs可导致NMDA受体介导的突触电流降低。患者脑组织活检或尸检显示，IgGs沉积，B细胞、浆细胞浸润，细胞毒性T细胞少见，未见补体沉积，且敲除小鼠NR1基因或使用NMDA受体拮抗剂可出现类似抗NMDA受体脑炎样症状。因此，目前认为抗NMDA受体IgG介导的NMDA受体内化、数量下降、功能受损是抗NMDA受体脑炎患者产生各种临床症状的主要机制。

3　临床表现

早期，Vitaliani等［22］发现有畸胎瘤的年轻女性患者出现记忆力下降、精神症状、抽搐、肌张力障碍、意识障碍、自主神经功能紊乱及中枢性低通气等临床症状，认为是“副肿瘤综合征”。后来，Dalmau等［1］将此综合征命名为抗NMDA受体脑炎，并发现男女均可发病，可伴或不伴肿瘤。随后，Iizuka等［23］观察了4例患者并将该病临床表现总结为以下5期。（1）前驱期：表现为发热、头痛、乏力等非特异性病毒感染样症状，几天后（通常2周内）进入下一期；（2）精神症状期：表现为精神分裂样症状（幻觉、妄想、偏执、自知力缺乏等）、情感障碍（淡漠、焦虑、抑郁、恐惧、易激惹等）、认知和记忆功能障碍、行为改变等；（3）无反应期：表现为缄默与激惹交替出现，对声音、疼痛、视觉威胁等刺激无反应，部分患者可出现模仿动作和木僵样症状，随后意识水平逐渐下降；（4）运动过渡期：患者常出现口面部、肢体不自主运动，如持续性咀嚼、反复舔唇、磨牙、张口障碍、扮怪相、手足徐动症、舞蹈样动作、肌张力障碍、肌强直和角弓反张，也可出现自主神经功能紊乱，如血压不稳、心动过速或过缓、高热、大汗等及中枢性低通气；（5）恢复期：经过2～6个月或更长的肌张力障碍期后，患者逐渐恢复，少许遗留神经系统功能缺损或死亡。抽搐可发生在疾病的任何时期，但疾病早期较常见。之后，Dalmau等［24］对100例患者进行总结，发现86%患者出现发热、头痛、乏力等前驱症状，所有患者均有精神症状或记忆减退，在病程的前3周76%患者出现抽搐，88%患者出现意识障碍及进展到无反应期症状，86%出现肌张力障碍，69%出现自主神经功能紊乱，66%出现通气不足。紧接着，Titulaer等［7］对577例患者进行分析，发现成人患者中65%出现行为异常，12岁以下的患者50%出现抽搐和运动障碍，12～18岁的患者均可出现抽搐、运动障碍及行为异常。并且，在疾病的前4周，各年龄段有相似的临床表现，即87%患者有记忆减退、行为异常、认知语言障碍、抽搐、意识障碍、运动障碍中的4个及以上症状，仅1%患者出现单一症状。在诸多症状中，运动障碍在儿童中更常见，而记忆力减退、中枢性低通气在成人中更常见。自此，后来的文献对该病的临床表现描述未再有实质性的改变。

4　辅助检查

4.1脑脊液脑脊液可正常或异常，异常者表现为脑脊液淋巴细胞数增多、蛋白质正常或轻度升高、糖正常，部分可出现寡克隆带。Titulaer等［7］在577例患者中发现79%患者脑脊液有异常。

4.2抗NMDA受体抗体所有抗NMDA受体脑炎患者脑脊液抗NMDA受体抗体均呈阳性，85.0%患者血清及脑脊液抗NMDA受体同时呈阳性，14.4%患者脑脊液抗体呈阳性而血清抗体呈阴性，尚未出现仅血清检测阳性者。在精神分裂症、克雅氏病、帕金森病及健康人中，可出现血清抗体阳性，表明血清抗NMDA受体抗体阳性敏感性较脑脊液低，假阳性率、假阴性率较高。因此，在考虑抗NMDA受体脑炎的诊断时需同时送检脑脊液和血清抗体［2，7，12］。预后差或伴有畸胎瘤患者脑脊液及血清抗体滴度较预后好或不伴畸胎瘤患者高。抗体滴度会随时间延长逐渐降低，病情恢复后仍有部分患者血清和脑脊液抗体阳性。脑脊液抗NMDA受体抗体滴度变化可能与复发有关［12］。

4.3脑电图90%患者脑电图有异常，主要是慢波或慢波活动［7，24］，少数出现尖慢波、棘慢波。在运动障碍期及无反应期均可见慢波。部分患者出现快波活动，可能与镇静药物的使用有关［23］。节律性δ～θ活动常出现在肌张力障碍时，其与异常运动无关且对抗癫痫药物反应差。Schmitt等［25］在成人抗NMDA受体脑炎中发现一种δ刷状波（extreme delta brush），即频率为1～3 Hz的节律性δ波中重叠有频率为20～30 Hz的β活动暴发，因其与婴儿期的β～δ复合波相似而得名。“δ刷”与觉醒、意识水平、异常运动、肌张力障碍等无关，该种复合波中的快波也与镇静药物无关。δ刷状波与住院时间长、预后差有关。Wang等［26］指出，δ刷状波的出现需警惕抗NMDA受体脑炎。但δ刷状波的特异性和出现机制需要更进一步研究。

4.4MRI33%的抗NMDA受体脑炎患者头颅MRI有异常，表现为大脑皮层、胼胝体、颞叶内侧、基底节区、小脑、脑干等部位T2、FLAIR高信号，少数患者脊髓可见异常信号，部分患者脑膜、基底节区可见病灶强化。部分患者MRI上的异常信号随病情改善而明显改善或完全消失；部分患者即使症状仍存在或严重时，MRI上的异常信号也可改善［1，7，8，24］。因此，MRI上异常信号的变化可能与疾病的严重程度不呈正比。在早期头颅MRI正常患者中，18F-氟代脱氧葡萄糖 正电子发射计算机断层显像（18F-FDG PET-CT）检查可发现额颞、基底节区、小脑等部位异常高代谢区［27］。

5　诊断及鉴别诊断

有典型的神经精神症状且脑脊液和血清抗Glu NR1 IgG抗体阳性者或脑脊液抗Glu NR1 IgG抗体阳性者可诊断为抗NMDA受体脑炎［2，8，12，24］。但尚需与精神疾病、病毒性脑炎、代谢性疾病和其他自身免疫性脑炎等疾病鉴别。

77%的抗NMDA受体脑炎患者以精神行为异常起病，常就诊于精神科，诊断为精神分裂症等，给予抗精神病药物治疗，但无效。对35岁以下新发精神症状患者，有发热、头痛、病毒样感冒的前驱症状或相继出现其他症状者需考虑抗NMDA受体脑炎的可能，及时行脑电图、头颅MRI、脑脊液和血清抗Glu NR1 IgG抗体等检查。若单纯新发的精神症状患者1个月内无其他症状出现则为抗NMDA受体脑炎的可能性小［2］。

病毒性脑炎以单纯疱疹病毒脑炎最常见。其表现为急性精神行为异常、抽搐、多动、意识障碍等，也有发热、咳嗽等症状，与抗NMDA受体脑炎的临床表现有很多相似之处，但患者常有疱疹病史、头颅MRI可见颞叶或更广泛的出血坏死灶，血清、脑脊液单纯疱疹病毒特异性抗体和PCR阳性，抗病毒治疗有效等可鉴别。但对曾患单纯疱疹病毒脑炎的患者再次出现症状时需谨慎考虑是单纯疱疹病毒脑炎的复发还是免疫介导相关障碍脑炎如抗NMDA受体脑炎，需行血清、脑脊液病毒和抗NMDA受体抗体检查。

营养、中毒、代谢性脑病也可出现急性神经精神症状，需详细询问病史，仔细体格检查，检查血电解质、糖、肝肾功能、血常规等，以排出代谢、中毒、营养障碍等导致的脑病。

6　治疗及恢复

目前抗NMDA受体脑炎的治疗尚无统一标准。推荐的方案包括一线治疗、肿瘤切除、二线治疗和支持对症治疗。一线治疗是指糖皮质激素、丙种球蛋白［0.4g/（kg·d），连续治疗5 d］和血浆置换。合并肿瘤者需行肿瘤切除。二线治疗是指利妥昔单抗、环磷酰胺等［8］。Titulaer等［7］治疗的472例患者中，53%患者经一线治疗和（或）肿瘤切除后，症状在4周内改善；无改善者中，57%的患者给予二线治疗后预后较未行二线治疗者好。Dalmau等［8］报道发现，有肿瘤者经过肿瘤切除和一线治疗后80%获益明显，而无肿瘤者经一线治疗后52%获益不明显，需要二线治疗。因此，Dalmau推荐联合使用丙种球蛋白和甲泼尼龙治疗，若10d后无反应可启动二线治疗，成人可用利妥昔单抗（375 mg/m2，每周1次，疗程4周）联合环磷酰胺（750 mg/m2，每月1次，疗程数月），在临床症状缓解、抗体滴度下降后可停用；由于未发现肿瘤者复发率较高，对该类患者需在原有免疫治疗停止后继续服用免疫抑制剂（如硫唑嘌呤）至少1年［8］。也有报道电休克治疗成功的案例［28］。

7　预后与复发

Titulaer等［7］对252例患者随访2年，发现81%患者预后较好，9.5%患者死亡；12%患者2年内有复发，未发现肿瘤者的复发率较发现肿瘤者高；预后较好的相关因素包括早期治疗、监护室住院时间少或无。随后的研究发现脑脊液抗体滴度的变化与患者的预后相关，在疾病的前4个月，脑脊液抗体滴度较高或抗体滴度未下降者较脑脊液抗体滴度低或抗体滴度下降者预后差［12］。

8　展　望

自2007年首次报道抗NMDA受体脑炎以来，其进展已取得令人瞩目的成绩，然而尚有许多问题需要进一步研究，例如，抗NMDA受体脑炎的发生率究竟是多少；发生机制如何；除了抗NMDA受体抗体使受体内化，还有无其他作用机制；无肿瘤患者抗体又是如何产生；成人δ刷状波是否仅存在于抗NMDA受体脑炎中；免疫治疗的剂量及疗程的最佳方案；何时启动二线治疗更为合适；脑脊液抗体多久复查一次；临床症状缓解后抗体的持续存在是否与复发有关；多久筛查一次肿瘤更为合适。

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（2016-02-17）