结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗研究进展

唐学琴综述，黄江菊审校（重庆医科大学附属第一医院耳鼻喉科，重庆400016）

结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗研究进展

唐学琴综述，黄江菊审校（重庆医科大学附属第一医院耳鼻喉科，重庆400016）

淋巴瘤，结外NK-T细胞；放射疗法；抗肿瘤联合化疗方案；造血干细胞移植；综述

结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTCL）是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的5%～15%，由于其多原发于鼻腔，80%的ENKTCL为鼻NK/T细胞淋巴瘤［1］，因此ENKTCL又称鼻NK/T细胞淋巴瘤（NNKTL）［2］。该病在亚洲的发病率较高，墨西哥和南美国家也较多见，欧洲和北美国家相对少见［3-4］。其好发于中年男性，中位年龄为45岁，男女发病比例为2.7∶1［3］。其发生可能与EB病毒有关［3］。ENKTCL的病理表现为肿瘤细胞侵袭性生长，导致组织灶性坏死［2，5］。该病早期主要表现为黏膜溃疡，表面附有脓痂或血痂，可伴恶臭。由于其高度的侵袭性及对化疗易耐受的特点，故预后差。早期单独放疗效果很好，晚期或复发病例预后差［6］。现就近几年来与ENKTCL的治疗进展予以综述。

1　放　疗

大量研究报道表明，ENKTCL对放疗极为敏感，效果较佳。ENKTCL目前多采用AnnArbor分期。Ⅰ、Ⅱ期的患者规范放疗后，其完全缓解（CR）率可达到70%［7］。有研究显示，ENKTCL早期患者接受单纯化疗和放、化疗综合治疗的，其5年生存率（OS）和无进展生存率差异无统计学意义［5］。Ma等［8］研究显示，对于Ⅰ期的ENKTCL患者，单独放疗与放化疗联合治疗其差别并无统计学意义。Yang等［9］研究发现，ENKTCL早期患者，接受单独放疗或放、化疗联合治疗的预后明显好于单独化疗的患者。有研究显示，放疗能够明显改善ENKTCL患者的预后［5］。据研究报道，ENKTCL早期患者，首程放疗后其CR率高达66%～100%。而首程治疗为化疗者，其CR率则低于30%［7］。研究显示，放疗剂量大于52 Gy可显著提高患者的CR率，但随着放疗剂量的增大，不良反应也随之增加。而剂量小于45 Gy时，肿瘤易复发。目前普遍认为放疗的最佳剂量为50 Gy，一般要求放疗范围至少大于肿瘤边缘1 cm［5，7］。放疗前CT或MRI应常规作为评估肿瘤范围的项目。患者对放疗的耐受性一般较好，不良反应包括局部皮肤炎症、黏膜炎、一过性的味觉丧失［10］。

2　化　疗

ENKTCL患者对放疗敏感，但其易复发及转移［7，11］，据相关文献报道，其复发率高达18.9%～47.0%［7］，晚期或复发的患者预后不佳，5年OS仅为7%～31%，故需加以化疗巩固治疗［7］。对于化疗药物的选择，目前普遍认为含左旋门冬酰胺酶（L-ASP）的方案效果较好，含蒽环类的方案易产生耐药性，效果差［12］。ENKTCL患者对蒽环类药产生耐药的原因可能与p53基因突变、多药耐药基因的表达、肿瘤NF-κB的过度表达及因血管、组织损害导致的药物难以进入肿瘤细胞有关［6，10，12-13］。既往多使用蒽环类CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案作为淋巴瘤的一线化疗，但有研究表明，其疗效并不满意［12］。日本有学者提出IMEP（异环磷酰胺、甲氨蝶呤、依托泊苷及泼尼松）方案治疗ENKTCL，ENKTCL早期患者其CR率可达79%，但其复发率高达64%，以局部复发为主［10］。多数研究显示，含L-ASP的化疗方案对ENKTCL患者疗效较好，Michot等［14］研究表明，单独放疗的ENKTCL患者，其5年OS为30%～40%；放疗联合CHOP方案化疗的患者，其OS为50%；而放疗联合含L-ASP化疗的患者，其OS高达70%～80%；Yong等［10］的回顾性研究显示，包含L-ASP的化疗方案治疗ENKTCL患者，其5年OS高达67%，日本学者采用含L-ASP的SMILE（激素、甲氨蝶呤和叶酸、异环磷酰胺、L-ASP、依托泊苷）方案治疗难治及复发的ENKTCL患者，其总反应率为67%，CR率为50%。由此可见，L-ASP可明显提高患者的预后。Chaudhary等［15］发现，含L-ASP的SMILE方案与传统的CHOP化疗方案相比，患者的生存时间明显延长，且差异有统计学意义 （P＜0.05）。L-ASP抗肿瘤的机制是L-ASP可以水解血清中的天门冬酰胺，从而导致门冬酰胺合成酶缺乏，而肿瘤细胞缺少门冬酰胺合成酶即不能合成某些必要的氨基酸，从而使肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤作用，因此ENKTCL患者对该药物极为敏感［10-11，16］。但L-ASP的不良反应较大，最常见的不良反应有骨髓抑制、肝脏损害、黄疸和高血糖、淀粉酶升高等，导致大多数患者不得不终止治疗［12，15］。聚乙二醇门冬酰胺酶（PEG-ASP）的疗效与 LASP的疗效相似，但其不良反应低，特别是过敏反应明显减轻，安全性尚可，因此PEG-ASP方案是现阶段疗效较好的治疗方案［12］。Michot等［14］研究显示，采用ESHAP（依托泊苷、激素、高剂量的阿糖胞苷、铂类）化疗方案也可取得较好的疗效。而与之相类似的DeVIC（地塞米松、依托泊苷、异环磷酰胺、卡铂）化疗方案是目前公认的对于侵袭性淋巴瘤效果比较好的化疗方案，Hatayama等［7］研究表明，DeVIC对于ENKTCL效果较好。有学者对ENKTCL的患者采用放疗联合DeVIC方案化疗，也取得了较好的疗效［10］。Takahara等［17］研究表明，采用MPVIC-P（异环磷酰胺、卡铂、甲氨蝶呤、博来霉素、依托泊苷）方案治疗ENKTCL，所有患者全部缓解，且无复发征象，说明该种方案治疗有效。Wang等［18］研究发现，对于Ⅰ～Ⅱ期ENKTCL患者，采用DICE（异环磷酰胺、足叶乙苷、顺铂及地塞米松）化疗方案结合放疗可取得好的疗效。

Li等［19］研究显示，先放疗后化疗与先化疗后放疗治疗的晚期及复发性ENKTCL患者，其预后统计学无差异。得出放化疗顺利对患者的预后影响不大，但其未将实验组与同步放、化疗的患者进行比较，故其结论具有一定的局限性。Yamaguchi等［20］第一次采用同步放化疗对ENKTCL采用50 Gy剂量放疗及3个周期的DeVIC化疗，并连续随访32个月，结果显示，其2年OS为78%，2年无进展生存率为67%。最近连续随访68个月后更新分析5年OS为73%，2年无进展率为67%。此外，韩国肿瘤研究组Kim等［21］采用40 Gy剂量放疗及3周期的VIPD（依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂、地塞米松）化疗，也得到了相似结果。说明同步放化疗对ENKTCL患者可取得较好的疗效。Cao等［4］研究报道，采用CHOP化疗方案治疗的ENKTCL患者中，采用同步放化疗较单独化疗或序贯放化疗效果好。Wang等［22］研究发现，放、化疗治疗的ENKTCL患者中，先放疗组的CR率（73.7%）明显高于先化疗组的21.4%。

3　造血干细胞移植

由于ENKTCL具有侵袭性强、恶性程度高、常规治疗疗效不佳、发病时骨髓浸润少见等特点，自体造血干细胞移植一直受到国内外学者的关注，但目前仍处于探索阶段。大多学者多在予外周血造血干细胞移植前予以患者大剂量化疗，以杀灭肿瘤细胞，再动员足够数量的外周血干细胞，同时也避免了回输的肿瘤细胞污染的干细胞的可能。外周血造血干细胞移植复合大剂量化疗对于复发性和难治性病例，显示出了良好的疗效［11］。

3.1自体造血干细胞移植（AHSCT） 对于晚期及复发的ENKTCL患者，在放化疗疗效不佳的情况下，自体造血干细胞移植可视为患者的挽救性的治疗。Lee等［23］的回顾性分析显示，晚期或复发性ENKTCL患者，进行AHSCT后患者的5年OS（87.3%）明显高于未移植患者；Suzuki等［24］的研究也发现，进行AHSCT的ENKTCL患者，其CR及总OS显著高于未行造血干细胞移植的患者，Kwong［25］也得出相似的结论。AHSCT目前已经成为复发性或难治性ENKTCL的有效治疗手段，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐具有高危指数大于2（＞2项高危因素）的ENKTCL患者在达到CR后可考虑AHSCT，但在早期ENKTCL中的应用仍存在争议［10］。

3.2异体造血干细胞移植与AHSCT治疗相比，异体造血干细胞移植的优势在于移植物可能存在抗肿瘤效应［11］。在NCCN指南中，推荐化疗敏感复发或晚期患者常规化疗后接受AHSCT治疗，对于高选择的患者，在合适的条件下，可尝试异体造血干细胞移植［14］。Mori等［26］对1例骨髓受累的ENKTCL患者进行异体造血干细胞移植后持续随访18个月患者仍处于CR状态；Suzuki等［24］研究发现，在进行异体造血干细胞移植后，32%的患者获得长期的无病生存，移植后的移植物抗宿主反应并未影响远期OS；Li等［27］对2例复发或难治性ENKTCL患者进行异体造血干细胞移植治疗后，观察其生存时间分别为5年和3年，疗效尚可。Yokoyama等［28］对5例ENKTCL患者进行异体造血干细胞移植治疗，连续随访5年，均达到无病生存。理论上，异体造血干细胞移植对ENKTCL患者存在移植抗淋巴瘤效应。少数病例报道也提示了异体造血干细胞移植较好的疗效，但也有研究发现，患者进行异体造血干细胞移植后，由于移植物抗宿主反应引起患者死亡的比例高达25%，因此其临床疗效还有待进一步研究［10］。

4　其他治疗方法

由于ENKTCL是EB病毒相关的恶性肿瘤，故有国内外学者将治疗方向变为研究如何抗EB病毒从而抑制肿瘤细胞生长。主要的治疗方式包括基因治疗、免疫治疗、蛋白酶体抑制剂如硼替佐米治疗、干扰表观遗传学的调控、体外扩增等技术，这些治疗方案用于临床并取得了一定的疗效。另外，反义核酸、去甲基化、RNA干扰等治疗已经在进行临床前研究［27，29］。但目前这些治疗方案还不成熟，还需要大量的前瞻性临床研究。

除此之外，ENKTCL某些特定分子标记的表达，可为分子靶向治疗提供方向，为ENKTCL的治疗提供新的选择［30］。Kumai等［30］研究发现，CCL17和CCL22/CCR4是ENKTCL肿瘤细胞中高表达的分子标记，针对其制订相应的抗体可以诱导杀死肿瘤细胞，从而达到治疗的目的。

5　小　结

ENKTCL侵袭性强、恶性程度高，预后差。早期ENKTCL采用放疗治疗，而中晚期期的ENKTCL采用放、化疗联合治疗，尤其是同步放、化疗效果较好，其化疗方案的选择上目前暂未统一，但一直认为传统的CHOP方案效果差。对于复发或难治性ENKTCL，AHSCT能够取得一定的疗效，而异体造血干细胞移植由于移植物抗宿主反应，其临床疗效还有待进一步研究。而其他如基因治疗、免疫治疗、分子靶向治疗还需进一步临床实践来探索其疗效。

［1］Hanakawa H，Orita Y，Sato Y，et al.Novel and simple prognostic index for nasal natural killer/T-cell lymphoma［J］.Head Neck，2014，36（4）：551-556.

［2］贾新立，黄韵红.37例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤临床分析［J］.实用肿瘤杂志，2010，25（3）：321-324.

［3］祁良，李锋，王仁法，等.鼻腔NK/T细胞淋巴瘤的CT和MRI表现［J］.放射学实践，2011，26（2）：164-167.

［4］Cao J，Lan SM，Zhang N，et al.The efficacy of CHOP regimen-based concurrent chemoradiation therapy in patients with nasal extranodal Natural Killer/T-cell lymphoma：a comparison among treatment modalities［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2013，87（2）：S553.

［5］向银洲，余林，魏莲枝，等.原发鼻腔-鼻窦的T/NK淋巴瘤16例临床分析［J］.重庆医科大学学报，2011，36（3）：379-380.

［6］于珊珊，艾丽梅，向蕾，等.97例鼻腔NK/T细胞淋巴瘤治疗方案及预后相关因素分析［J］.医学与哲学，2015，36（3B）：28-31.

［7］Hatayama Y，Aoki M，Kawaguchi H，et al.Impact of dexamethasone，etoposide，ifosfamide and carboplatin as concurrent chemoradiotherapy agents for nasal natural killer/T-cell lymphoma［J］.Mol Clin Oncol，2013，1（4）：680-684.

［8］Ma X，Guo Y，Pan Z，et al.Radiation therapy alone not inferior to chemoradiation in the patients with stageⅠnasal natural killer/T-Cell lymphoma［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2015，93（3）：E451-E452.

［9］Yang Y，Zhu Y，Cao JZ，et al.Risk-adapted therapy for early-stage extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma：analysis from a multicenter study［J］. Blood，2015，126（12）：1424-1432.

［10］Yong W，Zheng W，Zhu J，et al．L-asparaginase in the treatment of refractory and relapsed extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type［J］.Ann Hematol，2009，88（7）：647-652.

［11］张松松，魏敏，于力.结外NK/T细胞淋巴瘤治疗的进展［J］.中国实验血液学杂志，2011，19（4）：1075-1078.

［12］石远凯.中国肿瘤内科进展中国肿瘤医师教育［M］.北京：中国协和医科大学出版社，2013：239-242.

［13］宋西成，王强，赵昕.鼻腔鼻窦淋巴瘤早期诊断和治疗［J］.中国医学文摘：耳鼻咽喉科学，2011，26（4）：207-208.

［14］Michot JM，Mazeron R，Danu A，et al.Concurrent etoposide，steroid，highdose Ara-C and platinum chemotherapy with radiation therapy in localised extranodal natural killer（NK）/T-cell lymphoma，nasal type［J］.Eur J Cancer，2015，51（16）：2386-2395.

［15］Chaudhary RK，Bhatt VR，Vose JM.Management of extranodal natural killer/t-cell lymphoma，nasal type［J］.Clin Lymphoma Myeloma Leuk，2015，15（5）：245-252.

［16］沈志祥，朱雄增.恶性淋巴瘤［M］.北京：人民卫生出版社，2011：723-727.

［17］Takahara M，Nagato T，Kishibe K，et al.Novel treatment for early-stage nasal natural killer/T-cell lymphoma：intra-maxillary arterial infusion chemotherapy with concomitant radiotherapy［J/OL］.Hematol Oncol，2015-11-13［2016-01-16］.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/？term=Takahara +M%2C+Nagato+T%2C+Kishibe+K%2C+et+al.+Novel+treatment+for+ early-stage+nasal+++++Natural+killer%2FT-cell+lymphoma%3A+intramaxillary+arterial+infusion++chemotherapy+with+concomitant++radiotherapy.

［18］Wang Y，Ma X，Guo Y，et al.Long-term efficacy of sequential DICE chemotherapy with regional field radiation therapy for stagesⅠ-ⅡNatural Killer/T-cell lymphoma，nasal type：analysis of 118 cases［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2015，93（3）：E451.

［19］Li YX，Yao B，Jin J，et al.Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T-cell lymphoma［J］.J Clin Oncol，2006，24（1）：181-189.

［20］Yamaguchi M，Ogawa S，Nomoto Y，et al.Treatment outcome of nasal NK-cell lymphoma：a report of 12 consecutively-diagnosed cases and are view of the literature［J］.J Clin Exp Hematol，2001，41（2）：93-99.

［21］Kim SJ，Kim K，Kim BS，et al.PhaseⅡtrial of concurrent radiation and weekly cisplatin followed by VIPD chemotherapy in newly diagnosed，stageⅠE toⅡE，nasal，extranodal NK/T-Cell Lymphoma：Consortium for Improving Survival of Lymphoma study［J］.J Clin Oncol，2009，27（35）：6027-6032.

［22］Wang ZY，Li YX，Wang WH，et al．Primary radiotherapy showed favorable outcome in treating extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma in children and adolescents［J］．Blood，2009，114（23）：4771-4776.

［23］Lee J，Au WY，Park MJ，et al．Autologous hematopoietic stem cell transplantation in extranodal natural killer/T cell lymphoma：amultinational，multicenter，matched controlled strudy［J］．Bio Blood Marrow Transplant，2008，14（12）：1356-1364.

［24］Suzuki R，Suzumiya J，Nakamura S，et al．Hematopoietic stem cell transplantation for natural killercell lineage neoplasms［J］．Bone Marrow Transplant，2006，37（4）：425-431.

［25］Kwong YL．High-dose chemotherapy and hematopoietic SCT in the management of natural killer-cell malignancies［J］．Bone Marrow Transplant，2009，44（11）：709-714.

［26］Mori M，Aoki T，Takenaka K，et al．Successful treatment of refractory advanced nasal NK/T cell lymphoma with unrelated cord blood stem cell transplantation incorporating focal irradiation［J］．Int J Hematol，2010，91（1）：107-111.

［27］Li M，Gao C，Li H，et al．Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation as a salvage strategy for relapsed or refractory nasal NK/T-cell lymphoma［J］．Med Oncol，2011，28（3）：840-845.

［28］Yokoyama H，Yamamoto J，Tohmiya Y，et al．Allogeneic hematopoietic stem cell transplant following chemotherapy containing L-asparaginase as apromising treatment for patients with relapsed or refractory extranodal natural killer/T cell lymphoma，nasal type［J］．Leuk Lymphoma，2010，51（8）：1509-1512.

［29］Kumai T，Kobayashi H，Harabuchi Y，et al.Novel targets for natural killer/ T-cell lymphoma immunotherapy［J］.Immunotherapy，2016，8（1）：45-55.

［30］Kumai T，Nagato T，Kobayashi H，et al.CCL17 and CCL22/CCR4 signaling is a strong candidate for novel targeted therapy against nasal natural killer/T-cell lymphoma［J］.Cancer Immunol Immunother，2015，64（6）：697-705.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.026

A

1009-5519（2016）14-2191-03

（2016-02-17）