长期误诊为哮喘的嗜酸性肉芽肿性多血管炎1例报道

郝榆霞，娄京涛，危凤藕（兵器工业北京北方医院内科，北京100089）

长期误诊为哮喘的嗜酸性肉芽肿性多血管炎1例报道

郝榆霞，娄京涛，危凤藕（兵器工业北京北方医院内科，北京100089）

嗜酸细胞肉芽肿；血管炎；哮喘；病例报告

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）又称变应性肉芽肿性血管炎，1951年Churg和Strauss首先报道了13例具有哮喘、嗜酸性粒细胞增高、肉芽肿性炎、坏死性系统性血管炎和坏死性肾小球肾炎，故又称为Churg-Strauss综合征（CSS）。EGPA是一种临床少见的自身免疫性疾病，临床表现多样，可多系统受累，较难确诊。常以哮喘为首发症状，诊断缺乏特异性，故常常误诊为难治性哮喘，确诊需较长时间。现将1例EGPA的诊治报道如下。

1　临床资料

患者，女，62岁，已婚，2015年4月20日因“间断咳喘、憋气60年，全身痛、心悸1年余”收住于中国人民解放军总医院第一附属医院（304医院）呼吸科。患者幼年儿出现咳喘、憋气，夜间较重，每月发作1次，当地医院诊断“哮喘”，予以平喘、化痰等治疗（具体不详），症状可减轻。患者10岁后咳喘、憋气症状明显减轻，发作频率逐渐减少，月经初潮后上述症状好转。2008年（闭经后）出现受凉后咳喘、憋气，多次在本院就诊，外周血嗜酸性粒细胞在2.0×109～2.5×109L-1，考虑与引起哮喘的过敏因素有关，未引起重视。后每年发作1次。2012年每次受凉感冒后出现鼻塞、咳喘、憋气、呼吸困难，症状无缓解并逐渐加重，夜间更显著，在北京大学第一医院呼吸科就诊，支气管舒张试验阳性，诊断支气管哮喘。给予沙美特罗替卡松气雾剂（舒利迭，规格：50 μg/250 μg）1吸，每天2次，孟鲁司特（顺尔宁）10 mg，每天1次，口服，咳喘症状可减轻，鼻塞较前加重，以右侧为著，发作较重时影响入睡，耳鼻喉科诊断“过敏性鼻炎”，间断加用布地奈德、氮卓斯汀鼻喷剂，症状无明显好转。2014年1～2月，患者出现乏力，全身疼痛，后背痛，脊柱疼痛为著，无指间小关节肿痛，无皮疹、皮下结节，无口腔溃疡，无肢端麻木，无发热。发现红细胞沉降率（ESR）30～40 mm/h。去北京大学第一医院风湿科就诊，查抗核抗体（ANA）1∶100，抗双链脱氧核糖核酸抗体（抗ds-DNA）阴性，抗可提取性核抗原（ENA）抗体谱阴性，抗心磷脂抗体（aCL）：19.9/＜12，抗β2糖蛋白1抗体（β2GP1）阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性，血清免疫固定电泳（IFE）正常。C-反应蛋白（CRP）正常，ESR 40 mm/h，类风湿因子（RF）321 U/L，抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）16 U/L，免疫球蛋白G（IgG）18 g/L，指间小关节超声未见异常，双膝关节、腰椎、骨盆X线片未见异常改变。查体关节未见红肿，腰椎活动度可。诊断为“类风湿性关节炎”，给予甲氨蝶呤12.5 mg（5片），每周1次，共4周。4周后患者症状未见明显好转，但RF、ESR均降至正常。患者因出现恶心、乏力等症状不能耐受，考虑与该药有关，故停用，2014年3月换用来氟米特10 mg，每天1次。2014年4月患者喘憋、全身疼痛明显加重，并出现心悸，指间小关节疼痛不明显，到北京大学第一医院呼吸科就诊，双肺喘鸣音明显，嗜酸性粒细胞计数4.2×109L-1，嗜酸性粒细胞百分比41.8%，考虑哮喘加重，加服泼尼松25 mg，每天1次，并逐渐减量，患者服用激素后咳喘、憋气、心悸、全身疼痛、鼻塞等症状均明显好转，最后减为2.5 mg，隔天1次，维持1个月。2014年11月患者到北京大学第一医院呼吸科复诊，呼吸科意见是停服激素，继续口服顺尔宁，雾化吸入舒利迭。停用激素后上述症状明显加重。2015年2月患者因心悸，全身疼痛，双上肢、双下肢出现对称性麻木、乏力，心率有时大于110次/分，到304医院干部一科住院，辅助检查血常规：白细胞10.8× 109L-1，嗜酸性粒细胞绝对值4.9×109L-1，嗜酸性粒细胞百分比45.3%、中性粒细胞百分比19.0%。动态心电图：窦性心律，偶发房性期前收缩（偶见成对），偶发室性期前收缩。肺功能：（1）气道阻力显著增高；（2）轻度阻塞型通气功能障碍；（3）小气道功能显著减退；（4）弥散功能轻度减退。超声心电图：心内结构未见明显异常，左心室舒张早期充盈速率减低，左心收缩功能未见异常，心肌酶、甲状腺功能正常，RF 309.7 U/L，CCP正常，考虑心悸与心脏疾病关系不大。停用来氟米特，舒利迭换为布地奈德粉吸入剂（普米克都保）。调整药物后心悸无好转。出院后患者全身疼痛仍明显，双上肢肘关节以下、双下肢膝关节以下感觉减退麻木，心悸、乏力加重，无法活动。2015年3月5日患者至304医院风湿科、血液科门诊就诊，胸部CT示双肺纹理粗乱、模糊，双肺外带散在少量“树芽征”，纵隔淋巴结肿大。风湿科建议完善ANCA检查。血液科诊断为嗜酸性粒细胞增多症，建议转协和风湿科就诊，患者拒绝，要求口服激素治疗。给予泼尼松20 mg，每天1次，口服，1 d后患者鼻塞、憋气、双上下肢麻木感、全身疼痛等症状明显好转，8 d后复查嗜酸性粒细胞下降至0.4×109L-1，停服激素以后，上述症状再次加重收住入院。既往20岁后每次受凉出现鼻塞，耳鼻喉科诊断“过敏性鼻炎”，间断使用呋麻滴鼻液减轻症状，30岁曾在总参谋部总医院（解放军309医院）诊断上颌窦息肉，行右侧上颌窦根治术。术后鼻塞症状减轻。入院查体：血压130/80mm Hg（1 mm Hg=0.133kPa），双肺呼吸音减弱，双肺可闻及哮鸣音，未闻及胸膜摩擦音。心界不大，心率88次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。4月21日辅助检查，血常规嗜酸性粒细胞绝对值2.7×109L-1，尿常规正常，肌酐正常，RF 143.7 U/L，ESR 17 mm/h，补体C3 0.76 g/L，ANCA（北京大学第一医院）：阴性。4月22日，病理检查示，皮肤组织，表皮变薄，皮突低平，基底层色素增多，真皮浅层小血管周围见少量淋巴细胞浸润。鼻旁窦CT：双侧蝶窦、筛窦、上颌窦黏膜增厚，考虑双侧蝶窦、筛窦、上颌窦炎症。骨髓穿刺：骨髓增生活跃偏下，粒细胞/红细胞（M/E）=3.27/1。粒系占比值54%，其中嗜酸性粒细胞易见，占11.5%，余各阶段比值大致正常，个别细胞胞体偏大，核浆发育欠平衡。红系占比值16.5%，形态未见异常，成熟红细胞大致正常。淋巴细胞占比值29%，巨核细胞3个，均为颗粒巨，血小板少见。人类白细胞抗原B27（HLA-B27）回报：阳性。患者拒绝支气管镜检查。4月23日请风湿科会诊意见：患者有哮喘病史，过敏性鼻炎病史，鼻窦病变、周围神经病变、血嗜酸性粒细胞增高表现，虽ANCA阴性，诊断为EGPA，予口服激素及雷公藤治疗，停用普米克都保雾化吸入。口服甲泼尼龙40 mg，每天1次起量，服用后3 d患者症状明显缓解，4月29日肺功能检查报告：（1）通气功能基本正常；（2）小气道功能中度减退；（3）弥散功能基本正常（患者晨起已使用甲泼尼龙40 mg）。4月29日复查嗜酸性粒细胞恢复正常，症状明显减轻，4月30日予以带药出院。随访1年患者症状明显减轻，激素逐渐减量，目前继续口服甲泼尼龙8 mg每天1次，雷公藤治疗。

2　讨　论

EGPA病因及发病机制尚不清楚。该病可发生于任何年龄，年发病率为1/100万～3/100万，平均发病年龄为48岁［1］。EGPA的病理特点是一种富含嗜酸性粒细胞的坏死性肉芽肿血管炎，主要累及小动脉和小静脉，冠状动脉等中等血管也可受侵犯，大血管受累者少见。小动脉活检是诊断的“金标准”。但因各个医院病理技术的局限性，活检组织的血管外肉芽肿的检出率极低，故对EGPA的诊断不能单纯强调病理结果，为避免漏诊或误诊为其他疾病，应更强调临床诊断。目前还是沿用1990年美国风湿病协会制订的以临床为主的6条诊断标准作为诊断论据：（1）支气管哮喘；（2）外周血嗜酸性粒细胞分类计数大于10%；（3）单发性或多发性单神经病变或多神经病变；（4）游走性或一过性肺浸润；（5）鼻窦病变；（6）病理示血管外嗜酸性粒细胞浸润。该6条标准中，凡具备上述4条或4条以上可诊断，排除其他血管炎、肉芽肿性疾病，即可诊断为EGPA。敏感度为85.0%，特异度为99.7%。EGPA三大特征是哮喘、嗜酸性粒细胞增多和血管炎表现，最突出的症状和体征是肺、心、皮肤、肾受累，外周神经系统中单神经或多发单神经病变多见。该患者以哮喘为首发症状，有过敏性鼻炎、鼻窦息肉手术治疗史，症状逐渐加重并出现双上、下肢多神经病变。CT提示，鼻窦病变、双肺树芽征改变。外周血嗜酸粒细胞分类计数大于10%，故诊断EGPA明确。

EGPA外周血嗜酸性粒细胞一般在1.5×109L-1以上，可有95%～100%的患者首发症状为哮喘，先于其他全身疾病表现，一般多在成年后发病，并没有典型的季节性改变，同时过敏性鼻炎、复发性鼻窦炎和鼻息肉也可以出现在疾病的各个阶段［2］，EGPA的神经系统损害也多见，是系统性血管炎的早期表现之一，70%～90%的患者可出现神经系统的损害［3-4］。主要表现为周围神经病变，如多发性单神经炎或对称性感觉运动神经末梢病变等，很少累及中枢神经系统。EGPA肾脏损害的发生率较低（25%～45%）［5］，可表现为蛋白尿、血尿，甚至为肾病综合征，可伴肾功能损害，极少进展为肾衰竭，肾脏病理表现多样。心脏是EGPA损害的主要靶器官之一，14%的患者可出现心脏表现。主要病变为急性缩窄性心包炎、心力衰竭和心肌梗死，如不及时治疗，常是死亡原因［1］。鉴别诊断主要需与其他系统性、坏死性血管炎伴外周血嗜酸粒细胞增多的某些疾病及支气管哮喘或喘息性支气管炎鉴别。如结节性多动脉炎、ANCA相关性血管炎及高嗜酸性粒细胞综合征。结节性多动脉炎无哮喘及变态反应疾病表现，很少累及肺，外周血嗜酸性粒细胞不增多。Wegener肉芽肿无哮喘及过敏病史，也很少有嗜酸性粒细胞增多，多伴高γ-球蛋白血症及ANCA阳性，肾衰竭多见。另变态反应性支气管肺曲霉菌病常以反复哮喘发作为特征，外周血嗜酸性粒细胞多重度升高，无多脏器受累，痰中可查到病原体。曲菌抗原皮肤试验呈双相反应，曲菌抗原特异性沉淀抗体测定阳性。重点需鉴别高嗜酸粒细胞综合征（HES），该病表现为嗜酸粒细胞增多和多系统受累，但其嗜酸粒细胞往往较EGPA更高，其多系统受累的原因为嗜酸粒细胞的浸润，故病理上几乎无血管炎及肉芽肿的改变，且少有迟发型哮喘的发生。EGPA患者神经系统受累多见于外周神经，而HES多为中枢神经系统。EGPA血管受累主要为血管炎，而HES多为动静脉血栓形成。EGPA的预后与受累器官直接相关。疾病严重程度分级可以通过法国血管炎研究组织的5因素评分标准（FFS）［6］来判断，以下5项中如果存在1项即计1分：（1）蛋白尿大于1 g/d；（2）消化道受累；（3）肾功能不全，肌酐大于140 μmol/L（15.8 mg/L）；（4）心肌病；（5）中枢神经系统受累。糖皮质激素（GCS）是EGPA的基础用药。当FFS=0时，可单用GCS治疗；当FFS≥1时，可使用GCS+免疫抑制剂治疗。常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等。重症患者可给予GCS冲击、静脉注射丙种球蛋白联合环磷酰胺或其他免疫抑制剂治疗。当FFS=0时，5年病死率为12%；FFS=1时，5年病死率为26%；而FFS≥2时，5年病死率则高达46%［7］。首位死亡原因是心力衰竭和心肌梗死，其次是肾衰竭。哮喘频繁发作及全身血管炎进展迅速者预后不佳。Ribi等［8］报道在FFS=0患者中单用激素治疗可获得93%的临床缓解率，对激素抵抗或复发者，加用环磷酰胺或硫唑嘌呤治疗半年后均获得良好疗效。该患者FFS=0，给予激素治疗后症状明显减轻。

临床中遇到嗜酸性粒细胞增高的哮喘，常易误诊为“过敏性哮喘”，要想到血管炎引起肺损害的可能。该患者多年来在本院北京大学第一医院、304医院等呼吸科、风湿科就诊，均因未详细询问病史，未关注嗜酸性粒细胞增高，未能早期完善胸部CT检查，未把全身多系统表现联系起来，各科只治疗各科疾病，而未能及时诊断。患者自己体会到每次口服激素后症状明显好转，嗜酸性粒细胞很快降至正常。故要提高对该病认识，要尽早完善ANCA、鼻旁窦CT、胸部CT，必要时完善骨髓穿刺及组织活检明确诊断，以免延误患者病情。

［1］王吉耀，廖二元，王辰.内科学［M］.3版.北京：人民卫生出版社，2015：1203-1205.

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［4］Baldini C，Alarico R，Della-Rossa A，et al.Clinical mani-festations and treatment of Churg-Strauss syndrome［J］.Rheum Dis Clin North Am，2010，36（3）：527-543.

［5］Sinico RA，Di Toma L，Maggiore U，et al.Renal involvement in Churg-Strauss syndrome［J］.Am J Kidney Dis，2006，47：770-779.

［6］Moiseev S，Novikov P.Five Factor Score in patients with eosinophilicgranulomatosis with polyangiitis（Churg-Strauss；EGPA）：to use or not to use？［J］.Ann Rheum Dis，2014，73（3）：e12.

［7］吉连梅，贺玲玲，赵东宝，等.嗜酸性肉芽肿性多血管炎23例临床分析［J］.中华风湿病学杂志，2015，19（2）：102-105.

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.065

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1009-5519（2016）14-2272-03

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