急性链球菌感染后肾小球肾炎

宁小元　焦晓静　徐家云

(1.河南科技大学第一附属医院 肾内科　河南 洛阳　471003； 2.郑州大学人民医院 肾内科　河南 郑州　450003)



急性链球菌感染后肾小球肾炎

宁小元1焦晓静2徐家云1

(1.河南科技大学第一附属医院 肾内科河南 洛阳471003； 2.郑州大学人民医院 肾内科河南 郑州450003)

链球菌；肾小球肾炎；发病机制；临床特征；治疗

急性链球菌感染后肾小球肾炎(Post-streptococcal acute glomerulonephritis，PSAGN)是指以血尿、高血压、肾小球滤过率下降为特点，与A组链球菌感染有关的肾小球疾病，其典型的病理表现为弥漫性增生性肾小球肾炎。尽管PSAGN是最常见的肾小球疾病之一，但其发病机制仍不是很清楚；除以上典型临床表现外，又发现PSAGN具有其他非典型的临床表现，给临床上PSAGN的诊断与治疗带来一定的困难。

1　流行病学特征

PSAGN作为A组链球菌感染后的非化脓性疾病，主要流行于发展中国家[1]，据统计，全球每年约有472 000例急性链球菌感染后肾小球肾炎患者，其中大多为儿童患者，在一些发达国家也可见到临床表现严重的老年患者。PSAGN 的发病率受气候和生态环境的影响，在以链球菌所致脓皮症为地方病的热带地区，其发病率较高[2]，除脓皮症外，肺炎、登革热、水痘[3]等均可导致PSAGN。在不同时间阶段，PSAGN的发病率不同，1984-1989年PSAGN流行期，圣地亚哥的PSAGN发病率为0.132/1 000，是1980-1983年的2倍，后来其发病率降至0.017/1 000，在PSAGN流行期，大多数病例都是脓皮症相关PSAGN。近年来，随着世界卫生条件的提高，脓皮症相关PSAGN的发病率明显降低，但咽炎相关PSAGN的发病率变化不大[4]。

2　病因与发病机制

2.1病因PSAGN的主要致病菌为A组β溶血性链球菌12型，此外，最近研究发现M蛋白1，2，4，12，25，49，57，59，60，61型以及兽疫链球菌均可导致PSAGN。由于A组β溶血性链球菌性咽部和皮肤感染发生率在男女中并无差异，但男性PSAGN发病率高于女性，因此推测这种发病率的差异可能是男女易感性不同所致[5]。曾有学者报道，相对于健康人，PSAGN患者中HLA-DRW4增高；最近的一项研究中，32例PSAGN患者HLA-DRB1×03011显著增高(46.9%)，而380例健康对照只有19.2%，说明人类白细胞抗原(HLA)与PSAGN也存在一定的相关性[6]。

2.2发病机制早在20世纪，Schick等就认识到，PSAGN的发病是由抗原-抗体免疫复合物形成所致，此后，多种可能的机制被发现，但其确切的发病机制仍不是很清楚。目前认为有以下几种发病机制：①循环免疫复合物形成。该免疫复合物形成于血液循环，主要由肾炎相关链球菌致病抗原与其抗体组成，沉积于肾小球毛细血管，导致相应的病理及临床改变。②原位免疫复合物形成伴补体的二次激活。无论是沉积的还是形成的原位免疫复合物，都可通过经典途径激活补体系统，进而吸引循环中的炎症细胞，炎症细胞及肾小球细胞释放多种生物活性产物，引起免疫损伤和炎症。③炎性细胞浸润。粒细胞、单核细胞及巨噬细胞可在趋化因子和促炎因子的作用下直接浸润肾小球细胞，造成肾小球损伤，这种炎性细胞的浸润与蛋白尿的严重程度有关。④肾炎相关链球菌致病抗原作用。目前研究较多的两种抗原是：肾炎相关链球菌纤溶酶受体(NAPlr)和链球菌热源性外毒素B(SPE B)。

NAPlr是一种具有甘油三磷酸脱氢酶(GAPDH)活性的纤溶酶结合蛋白，Takashi等[7]发现25例发病在2周内的PSAGN患者，肾穿组织内均有NAPlr沉积，而正常肾组织中NAPlr呈阴性；也有研究者在APSGN患者尿液中检测到了NAPlr，并且证实APSGN患者尿液中的纤溶酶活性显著高于IgA肾病患者及健康者。有学者认为，NAPlr造成肾小球损伤有两种可能的途径：①NAPlr通过激活补体途径，促进内皮下免疫复合物沉积；②NAPlr被链球菌激活后，结合于肾小球，捕获纤溶酶，从而造成肾小球基底膜的损害[5]。

SPE B为恶性侵袭性链球菌感染时所产生的一种致病因子[8]，是一种分子量为42 kDa的阳离子半胱氨酸蛋白酶原，可分解成分子量为28 kDa的活性蛋白酶。有研究表明，SPE B在PSAGN的发病过程中起关键作用，早期Vogt等报告了PSAGN患者肾小球内存在一种链球菌阳离子细胞外基质抗原，后来被证实为SPE B。最近，Takashi等[9]通过免疫荧光实验，也发现PSAGN患者肾小球有SPE B的沉积，并且沉积部位均伴有NAPlr的沉积。SPE B可通过旁路途径激发补体瀑布式反应，促进趋化因子和IL-6的分泌，诱导炎症反应和内皮细胞黏附分子的表达，造成肾小球损伤。除此之外，SPE B既可诱导单核细胞的增生，也可能是导致链球菌感染相关急性间质性肾炎的一个因素[10]。

3　临床表现与实验室检查

3.1临床表现PSAGN常发生于急性上呼吸道感染后的1～6周，在潜伏期，多只有尿的异常，潜伏期过后，将出现急性肾炎综合征的表现，即出现肉眼或镜下血尿、蛋白尿、水肿、高血压及不同程度的肾损伤，甚至发展为急性肾衰竭。在临床中，大部分患者均表现出蛋白尿，而出现典型肾炎综合征的患者只占5%～10%。除以上临床表现外，PSAGN还可表现出其他不常见的临床表现，如可逆性后部脑病综合征[11]、胆囊壁增厚、葡萄膜炎、声门下水肿、溶血性贫血[12]及轻微的尿检异常和典型Henoch-Schonlein紫癜皮疹，最近Roy等[13]又报道了1例发生心源性休克的PSAGN儿童患者。综上所述，尽管PSAGN是最常见的肾小球疾病之一，但其临床表现的多样化，给临床上PSAGN的诊断带来一定的困难。

3.2实验室检查实验室检查有助于PSAGN的诊断，尿沉渣镜检可见异形红细胞、白细胞、颗粒管型及上皮细胞管型，尿蛋白定性多为+～++，纤维蛋白降解产物(FDP)常增高。发病起始因激活补体的旁路途径，大部分患者起病后2周内血清总补体及C3降低，并多于6～8周恢复正常，如超过8周仍未恢复正常，应考虑是否为其他类型肾炎[1]。最近有研究表明，持续低水平的C3，也可能与补体相关蛋白和C3抗体转化酶基因突变有关[14]。大部分PSAGN患者体内产生链球菌溶血素O抗体(ASO)、链激酶抗体、透明质酸酶抗体、脱氧核糖核酸酶B抗体(anti-DNAse B)。Kumar等[15]在1项对50例PSAGN患者的临床研究中发现，血清ASO>200 IU的患者中，发生链球菌性皮肤感染、咽部感染和未发生感染的比例为5∶4∶1。国内临床也常采用ASO作为检测链球菌感染的血清学指标，ASO在体内的迅速增高，提示近期曾有链球菌感染，有助于PSAGN的确诊[16]。

4　治疗与预后

4.1治疗目前，对PSAGN的治疗仍没有特异疗法，临床上主要是通过抗生素控制原发感染，采用对症支持治疗待肾功能和肾损伤的自然恢复。抗链球菌感染治疗多使用青霉素及其衍生物，对于青霉素过敏的患者可使用大环内酯类抗生素。另外，一些研究者对头孢菌素的5 d治疗疗效与青霉素的10 d治疗疗效进行了对比，发现两者之间无明显差别。对症支持治疗主要是休息、限制钠盐的摄入，有氮质血症时应限制蛋白入量，每日0.5 g/kg，除非严重少尿或循环充血，一般不必严格限水。降压治疗可使用利尿剂，若舒张压持续>100 mm Hg，还需应用其他降压药，如钙通道阻滞剂、血管扩张剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体阻断剂，后两种降压药可致血钾增高，应积极预防[16]。免疫抑制剂对伴有急进型肾衰竭和新月体形成的PSAGN有一定的疗效，此外，如果肾穿显示肾间质浸润，口服类固醇可改善其预后[17]。但是否应采用免疫抑制剂治疗PSAGN仍存在争议， Nadasdy等[18]在1项实验中得出，免疫抑制剂治疗效果欠佳。

4.2预后大部分PSAGN患者近期和远期预后均较好，临床症状与尿检异常常于数周至数月内消失。最近的1项研究表明，在PSAGN患者中，大多数受试者完全恢复正常，即6个月内血肌酐恢复至正常水平，1 a内镜下血尿消失，仅有两位患者的高血压和蛋白尿超过了1 a[19]。有些患者可发展为肾病综合征[20]，长期而持续的大量蛋白尿和/或GFR异常提示预后不良。极少数的患者病程进展较快，甚至可发展为肾衰竭[21]，感染后肾小球肾炎的老年患者死亡率较高[22]。因此，当PSAGN出现预后不良因素时，应更积极治疗，以防止发展为慢性肾脏病。

5　展望

虽然PSAGN是临床上常见的肾小球疾病，且预后较好，但在发展中国家，其仍是一个主要的健康问题。由于PSAGN发病机制的复杂和临床症状的多样性，临床上常被误诊。近年来，在研究PSAGN发病机制、临床症状、治疗与预后方面取得了很大进步，但仍存有较多未解决的问题。因此需要更多的研究，为PSAGN的诊断和治疗提供有力依据。

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R 692.3doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2016.09.025

2015-12-19)