同型半胱氨酸与肿瘤性疾病关系的研究进展

李宏梅， 杨 石，容 亓

（柳州市人民医院检验科，广西柳州 545006）

同型半胱氨酸与肿瘤性疾病关系的研究进展

李宏梅， 杨 石，容 亓

（柳州市人民医院检验科，广西柳州 545006）

肿瘤;同型半胱氨酸;患病风险;疗效监测;预后评估

同型半胱氨酸(Hcy)又称高半胱氨酸，是甲硫氨酸的中间代谢产物，产生于一碳代谢过程，为非蛋白质氨基酸之一，其本身不参与蛋白质的合成[1-3]。大量研究表明，Hcy参与动脉粥样硬化的发生、发展，其血浆水平与心脑血管风险有明显的关联。目前，高Hcy血症作为心脑血管疾病的独立危险因素，而被广泛用于临床心脑血管疾病风险及预后的评估。有研究显示，部分肿瘤性疾病患者存在血浆Hcy水平异常，认为Hcy可能参与肿瘤性疾病的发生、发展，并影响其治疗及预后，提示Hcy可作为部分肿瘤性疾病的患病风险、疗效监测及预后评估的指标。本文对近年关于Hcy与肿瘤关系的研究文献进行综述，以期为进一步研究二者的关系提供信息和思路。

1 Hcy的生成与代谢

人体内的Hcy不能通过饮食直接摄取，而是通过甲硫氨酸的代谢产生。甲硫氨酸与ATP作用，经腺苷转移酶催化，生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM），SAM具有高活性甲基，是机体主要的甲基供体之一，参与DNA、脂质及RNA等多种生物活性物质的甲基化反应;经去甲基化作用后，SAM转化为S-腺苷同型半胱氨酸(SAH），SAH经SAH水解酶作用脱去腺苷，形成生成Hcy[4]。Hcy主要通过参与机体内甲基转移过程进行代谢，其代谢途径主要有3条:(1）再甲基化途径:5,10-四氢叶酸在亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR）的作用下，生成5-甲基四氢叶酸;在甲硫氨酸合成酶(MS）的催化作用下，Hcy以5-甲基四氢叶酸作为甲基供体，以维生素B12为辅基，经转甲基反应，生成甲硫氨酸，此即甲硫氨酸循环[5-6]。除此之外，Hcy还可通过另一方式进行再甲基化，即Hcy以甜菜碱作为甲基供体，在甜菜碱-Hcy甲基转移酶(BHMT）的作用下，经转甲基生成甲硫氨酸，但由于甜菜碱-Hcy甲基转移酶主要表达于肝脏和肾脏，所以，该反应仅局限于肝细胞和肾脏细胞中[7-8]。（2）转硫化途径:在此过程中，Hcy以维生素B6作为辅酶，在胱硫醚β-合成酶(CBS）的催化下，与丝氨酸经缩合作用生成胱硫醚;胱硫醚可继续被γ-胱硫醚裂解酶催化，裂解为半胱氨酸和α-酮丁酸;半胱氨酸进一步氧化生成硫酸盐，使得其中的硫元素以无机盐的形式被肾脏代谢排出，此为甲硫氨酸最主要的代谢途径，该过程不可逆[9]。（3）细胞内甲硫氨酸可直接排出至细胞外液，此途径与细胞内Hcy密切相关，当细胞内Hcy代谢出现障碍，导致细胞内Hcy水平升高时，细胞内的Hcy将不断向细胞外转移，使得细胞外液Hcy水平升高，这也是高Hcy血症形成的直接原因之一[10]。

2 Hcy的水平调节与影响因素

正常情况下，机体对细胞内外的Hcy具有完整且精密的调控，使得细胞内外Hcy维持在较为稳定的水平，包括调节Hcy代谢再甲基化和转硫化途径中关键反应的酶活性、细胞内SAM、SAH和Hcy浓度对Hcy跨膜转运载体功能的调节，以及肝肾对血循环Hcy的代谢等。任一调控环节出现异常，均可影响机体对Hcy的正常代谢，从而可能导致Hcy水平的改变，这也是高Hcy血症形成的基础之一。血循环中影响Hcy水平的因素可大致分为两类：

2.1 基因调节 主要是Hcy代谢途径关键酶基因的调节，包括CBS基因、MTHFR基因、MS基因和甲硫氨酸硫氧化物还原酶(MSR）基因等。这些基因已发现存在多种突变，当基因发生突变或其它因素使基因表达水平或表达产物功能发生改变时，Hcy的代谢即可受到明显影响，从而导致Hcy水平的改变[11-12]。

2.2 非基因调节

2.2.1 营养因素:叶酸、B族维生素缺乏和代谢异常可引起高Hcy血症，尤其是重度高Hcy血症多见于严重的叶酸和维生素B12缺乏[13]。

2.2.2 肾功能:由于肌酸的合成依赖于SAM的转甲基作用，故血肌酐水平与空腹tHcy水平之间存在直接关联，并且作为肾小球滤过率良好标志物的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys-C）也与空腹tHcy水平相关[14]。所以，肾功能不全患者往往伴随有空腹tHcy的升高，这可能是肾功能受损后肾内Hcy代谢酶系缺乏或异常所致，而与肾脏滤过清除能力下降无关。

2.2.3 性别:大样本调查研究显示，男性人群平均血tHcy水平要高于女性人群，并且绝经期前女性较绝经后女性的血tHcy更低，表明性别间血tHcy差异可能与激素有关。有研究认为，雌激素可增加BHMT的转甲基作用，加速Hcy代谢，从而降低Hcy水平。除此之外，Hcy水平的性别差异也可能与男性血肌酐水平高于女性有关[15]。

2.2.4 年龄:老年人群血tHcy水平明显高于青少年人群，这可能与老年人群B族维生素摄入减少、肾功能减退及部分代谢酶活性降低有关[16]。

2.2.5 其它:如妊娠、饮酒、吸烟、运动、药物和部分疾病等[17]。

3 Hcy与肿瘤性疾病

Hcy最早被发现与心血管疾病存在明显关联，目前认为，Hcy通过损伤血管内皮细胞、刺激血管平滑肌细胞增生、影响脂类代谢、Hcy化蛋白质、影响凝血功能等促进心脑血管疾病的发生和发展。近年有研究发现，多种肿瘤性疾病患者存在血Hcy水平异常，提示Hcy具有成为肿瘤性疾病监控、治疗及预后评价的良好指标的潜在价值。

3.1 Hcy与生殖系统肿瘤 乳腺癌居女性恶性肿瘤首位，起病隐匿，恶性程度高。Pirouzpanah等[18]研究发现，乳腺癌患者血浆tHcy水平显著高于正常人群，同时伴有叶酸水平的下降，且Ⅲ期患者血浆tHcy水平高于其他分期患者，推测乳腺癌的发生、发展可能与tHcy的抑甲基化作用导致雌激素受体基因和孕激素受体基因表达异常存在一定关联，认为tHcy有作为肿瘤标志的可能性。Wu等[19]的研究同样显示乳腺癌患者血浆Hcy水平高于正常人群，且Hcy代谢相关酶类MS、MTRR、SHMT和CBS的基因多态性也与乳腺癌的患病风险有关，推测是通过影响Hcy代谢而参与乳腺癌的发生、发展，并且认为Hcy是乳腺癌的危险因素，其致癌作用同样可能与抑制DNA甲基化有关。该研究从基因水平对Hcy与乳腺癌患病风险之间的关联进行了探讨，一定程度上排除了肿瘤患者因患病后营养不良(如叶酸、维生素B12等缺乏）所致的Hcy水平异常对研究的干扰。Chou等[20]的研究结果与上述研究相似，提示高水平Hcy是乳腺癌的危险因素。但Lin等[21]则得出不同结论，其研究显示，总体上人群血浆Hcy水平与乳腺癌的患病风险并无明显关联，仅在叶酸水平缺乏人群中，血浆Hcy水平才影响乳腺癌的患病风险，其机制不明，有待进一步研究。

Lukyanova[22]对人类各癌细胞系研究后发现，高浓度Hcy可诱导MCF-7人乳腺癌细胞系及A2780人卵巢癌细胞系对化疗药物阿霉素和顺铂产生耐药性，提示Hcy可通过诱导耐药而影响这两种肿瘤的化疗疗效。即高Hcy水平可能是预后不良的因素之一，其机制可能是Hcy能够通过影响DNA的甲基化而上调细胞相关耐药基因的表达。Corona等[23]发现，卵巢癌患者腹水中存在Hcy的聚集，且腹水中Hcy水平远高于血清Hcy，并认为这一现象是由癌细胞叶酸结合蛋白过表达及甲硫氨酸代谢途径障碍所导致，提示这可能也是卵巢癌患者经甲氨蝶呤治疗后出现高Hcy血症的原因。

Kohaar等[24]对印度妇女进行的一项研究显示，宫颈癌人群血浆Hcy水平显著高于正常人群，认为宫颈癌的发生与Hcy的抑甲基化有关，并且发现宫颈癌患者血浆Hcy的上升与MTHFR基因单核苷酸多态性没有明显关联，提示宫颈癌患者Hcy的升高可能并非由Hcy代谢途径异常引起，而是与叶酸和B族维生素的缺乏有关。Alberg[25]和Weinstein等[26]的研究结果与Kohaar的研究结果相似，认为高Hcy血症是宫颈癌的危险因素之一，并同时存在叶酸、B组维生素缺乏。

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，Hultdin等[27]通过研究认为，低Hcy水平、高叶酸和维生素B12水平可明显增加前列腺癌的患病风险，这与多数其它肿瘤类似研究的结论相反，其机制尚不明确，Hultdin等推测与CPG岛低甲基化导致的多个基因表达异常有关。Weinstein等[28]同样对前列腺癌进行研究，但得出与Hultdin不同的结论，认为前列腺癌的患病风险与血清叶酸、B12和Hcy水平无显著关联。

3.2 Hcy与消化系统肿瘤 Wang等[29]的一项针对中国人群的研究显示，当少蔬菜、水果饮食或吸烟、饮酒的人群血清tHcy水平大于15mmol/L时，其胃癌患病风险将显著增加。另一项研究同样发现血浆Hcy水平与胃癌患病风险呈正比，并且MTFHD基因多态性与胃癌患病风险也显著相关[30]。Chang等[31]则认为，血浆Hcy水平与上消化道肿瘤的患病风险无明显关联，但叶酸水平与肝癌的患病风险呈反比，而B12水平则与食道癌、胃癌和肝癌的患病风险成正比，且这一现象在HBV携带者中更为显著。

Chiang[32]和Miller[33]的研究均发现，血浆Hcy水平升高可显著增加大肠癌的患病风险，并且这一现象并不依赖于叶酸和B12，为独立危险因素，其致癌机制可能是高Hcy水平使得机体的氧化应激能力降低，导致组织细胞氧化损伤增加，这与之前许多文献的抑甲基化假说截然不同。但仍有研究持相反意见，认为血清Hcy水平与大肠癌患病风险无关[34]。

3.3 Hcy与呼吸系统肿瘤 虽然许多研究表明血Hcy水平有成为肿瘤标志物的潜在可能，但经研究发现，Hcy与肺癌的患病风险无明显相关[35]。尽管如此，血Hcy水平仍然可能是肺癌化疗监测的良好指标，如评估化疗患者叶酸、B12的缺乏程度，以及肺癌患者化疗后粒细胞缺乏症发生的风险[36]。

多个研究均发现，头颈部鳞状细胞癌患者往往同时存在低叶酸水平和高Hcy水平，认为Hcy可能是头颈部鳞癌的良好标志物。但这些研究更倾向于认为叶酸缺乏是导致头颈部鳞癌发生的直接因素，而Hcy的改变仅仅是叶酸缺乏的反映[37]。

4 展望

综上所述，Hcy作为一碳代谢途径的重要产物及机体甲基化的关键物质，可能以不同角色参与多种肿瘤的发生、发展，具备成为肿瘤标志物及肿瘤治疗监测指标的潜能。但现有的研究的结果尚存在分歧，甚至相悖，而出现这一现象的原因大致如下:(1)多数研究的样本较小，多为300-400例，甚至更少，缺乏大样本研究，人群代表性有限;(2)各研究样本的地域分布和(或)种族往往不同，导致研究对象的遗传背景和生活环境差异较大;(3）各研究之间的实验设计方案存在较大差异;(4）样本的其它因素未能有效控制，如年龄构成、性别比例、吸烟、饮酒等。因此，尚有待未来更多的研究，尤其是大规模、多中心、设计严谨、操作规范的高质量的研究，对Hcy与肿瘤性疾病的关系进行阐明，而这有望为肿瘤性疾病的预防、诊断和治疗提供新的标志和思路。

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