可变剂量阿立哌唑、喹硫平与利培酮治疗青少年首发精神分裂症近期疗效与安全性比较

赵晶媛　李文强　杨淑珍　顾小静

中国.新乡医学院第二附属医院（河南新乡）453002 E-mail: zhaojy2fy@ 163.com



可变剂量阿立哌唑、喹硫平与利培酮治疗青少年首发精神分裂症近期疗效与安全性比较

赵晶媛李文强杨淑珍顾小静

中国.新乡医学院第二附属医院（河南新乡）453002 E-mail: zhaojy2fy@ 163.com

【摘要】目的：评价阿立哌唑、喹硫平和利培酮治疗青少年首发精神分裂症的近期疗效及安全性。方法：采用病例对照研究设计，95例精神分裂症患者随机分为阿立哌唑组、喹硫平组和利培酮组，疗程8周。基线和8周末，以阳性和阴性症状量表（PANSS）总分和分量表分变化及有效率为疗效指标，副反应量表（UKU）及锥体外系副反应量表（RSESE）进行安全性评价，同时基线、4周末、8周末测定代谢指标。结果：治疗第8周末，3组药物PANSS总分减分率无显著性差异，利培酮组、阿立哌唑组、喹硫平组PANSS总分分别从治疗前的（89.75±8.50，89.65±9.98，88. 63±9.87）减至（53.00±13.37，54.32±16.86，56.81±13.71），3组减分率差异无统计学意义，利培酮组、阿立哌唑组、喹硫平组有效率分别为71.88%，70.97%，68.75%；3组有效率的差异无统计学意义（H＝1.284，P＝0.526）。不良反应（UKU、RSESE）评估中，3组药物不良反应均为轻、中度，喹硫平组头昏和昏厥发生例数明显多于利培酮组和阿立哌唑组；而利培酮组和阿立哌唑组步态、腿的摆动发生例数明显多于喹硫平组。结论：阿立哌唑、喹硫平和利培酮治疗青少年首发精神分裂症均有效，且3种药物的近期疗效相当，有效率无显著性差异。3组药物不良反应均可耐受，阿立哌唑和利培酮近期不良反应相似，以锥体外系反应为主；而喹硫平组以头昏为主。

【关键词】精神分裂症；阿立哌唑；喹硫平；利培酮

检查将会带来肉体和精神上的痛苦，但是，缺乏治疗又可能导致状况的严重恶化。妇科医生在处理FtM患者有关生殖器的抱怨时，应该要保持敏感度，意识到男性的性别认同和阳刚的性别展现的患者，可能具有典型的女性生殖器官。

参考文献

［1］邓明昱.实用性医学［M］.纽约:国际华人医学家心理学家联合会，1998:339-340

［2］American Psychiatric Association（2013）.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，5th Edition（DSM-5）.Arlington，VA: A-merican Psychiatric Publishing

［3］邓明昱，王效道.性心理学探索［M］.上海:上海科学技术出版社，1989:188-200

［4］Alessandra D.Fisher，Giovanni Castellini，Elisa Bandini，et al.Cross-Sex Hormonal Treatment and Body Uneasiness in Individuals with Gender Dysphoria［J］.The Journal of Sexual Medicine，2014，11（3）: 709 - 719

［5］李建明.精神病学［M］.北京:清华大学出版社，2011:210-212

［6］Alicia Garcia-Falgueras Gender Dysphoria and Body Integrity Identity Disorder: Similarities and Differences［J］.Psychology，2014，5（2）: 160-165

［7］Staphorsius A S，Kreukels B P C.Cohen-Kettenis，et al.Puberty suppression and executive functioning: An fMRI - study in adolescents with gender dysphoria［J］.Psychoneuroendocrinology，2015，56（6）: 190-199

［8］Steensma T D，McGuire J K，Kreukels B P C，et al.Factors Associated with Desistence and Persistence of Childhood Gender Dysphoria: A Quantitative Follow-Up Study［J］.Journal of the American Academy of Child＆Adolescent Psychiatry，2013，52（6）:582-590

［9］邓明昱，李荐中，邱鸿钟.性心理学［M］.北京:人民卫生出版社，2013:180-184

［10］Jennifer Couturier，Bharadwaj Pindiprolu，Sheri Findlay，et al.Anorexia Nervosa and Gender Dysphoria in Two Adolescents［J］.International Journal of Eating Disorders，2015，48（1）:151 - 155

［11］Lisette Kuyper，Ciel Wijsen.Gender Identities and Gender Dysphoria in the Netherlands［J］.Archives of Sexual Behavior，2014，43（2）: 377-385

［12］邓明昱.DSM-5诊断准则手册的部分内容解析［J］.（美）国际中华应用心理学杂志，2014，11（1）:15-73

［13］邓明昱.性障碍的识别与处理［J］.（美）国际中华性学杂志，2011，11（1）:7-53

［14］Eli Coleman，Walter Bocking，Maesha Botzer，et al.Standards of Care for the Health of Transsexual，Transgender，and Gender -Nonconforming People（7th Version）［M］.WPATH，2012

［15］AitkenM，Steensma T D，Blanchard R，et al.Evidence for an Altered Sex Ratio in Clinic-Referred Adolescents with Gender Dysphoria ［J］.The Journal of Sexual Medicine，2015，12（3）:756 - 763

［16］Ahmad S，Barrett J，Beaini A Y，et al.Gender Dysphoria Services: A Guide for General Practitioners and Other Healthcare Staff［J］.Sexual and Relationship Therapy，2013，28（3）:172-185

精神分裂症是青少年精神疾病的主要类型之一，复发率高，预后差，严重影响了青少年的社会功能发展，大多数青少年社会功能损害会比成年期起病的精神分裂症更为严重，因此治疗药物的有效性和安全性显得尤为重要。能否早期发现，早期合理有效的治疗，对预后有重要的影响。典型抗精神病药物因其不良反应较多不建议首选在青少年中应用。目前，非典型抗精神病药已逐渐替代了典型抗精神病药，被广泛应用于临床成年患者，逐步成为一线用药［1-2］。研究显示，在首发精神分裂症患者的治疗中，非典型抗精神病药停用率较低，且疗效与典型抗精神病药相当［3］。研究表明，非典型抗精神病药对5-HT2A/D2受体亲和性比值高，EPS发生率低，能改善精神分裂症的阳性和阴性症状［4-5］，同时非典型抗精神病药物化学结构具有多样性，在产生临床疗效与发生不良反应之间也有一定差异［6］，随着应用的增多，对不同非典型抗精神病药之间的有效性和不良反应的研究也逐渐增多［7-8］，但是多数研究仅局限于成年人，儿童青少年相关报道较少。随着非典型抗精神病药物在临床上应用的增多，许多医生已经逐渐开始将第二代抗精神病药物应用于首次发作青少年精神分裂症患者。本文对阿立哌唑、喹硫平和利培酮3种第二代抗精神病药治疗青少年首发精神分裂症进行近期疗效与安全性比较，旨在为青少年精神分裂症临床用药积累循症医学方面的证据。

1　对象与方法

1.1对象

2012年6月-2013年4月在河南省精神病医院（新乡医学院第二附属医院）住院的诊断为精神分裂症的本地汉族患者。

入组标准:①符合DSM-Ⅳ（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition）精神分裂症诊断标准的住院患者；②阴性和阳性症状量表［9］（PANSS）评分≥70分，PANSS阳性症状分量表7项中至少有一项评分≥4分；③年龄在15～24周岁（含），性别不限，病期不超过2年，入组前未经系统抗精神病药物治疗；④入院前未服药或已经停药超过2周以上；⑤汉族；⑥患者或法定代理人签署知情同意书。

排除标准:①对阿立哌唑、喹硫平与利培酮任何一种药物过敏者；②严重兴奋激越、或具有危害倾向或行为（伤害他人或自残/自杀）的患者；③妊娠期或哺乳期妇女；④最近1年诊断有酒精或药物依赖史者（不包括咖啡因和尼古丁）；⑤既往有脑器质性疾病史或合并症者，如帕金森病患者；⑥伴有严重的不稳定的心血管疾病、肝脏病、肾脏病、血液病、内分泌疾病等躯体病或病史者；⑦既往有癫痫病史者（儿童发热惊厥史除外）；⑧其他严重神经系统等躯体疾病或可能干扰试验评估的疾病；⑨不同意参加本研究者。

共收集到符合上述条件的青少年精神分裂症患者98例，参与统计分析的有95例，其中男性47例，女性48例，平均（18.03±3.94）岁，病程6～24个月，平均病程中位数12月。3组在性别、年龄、体重指数、病程、PANSS量表总分方面经统计学分析均无显著性差异。中途退出研究3例，均因治疗4周，症状未明显缓解监护人要求退出（阿立哌唑2例，喹硫平1例）。

1.2方法

1.2.1用药方法入组患者按照入院时间顺序用随机分组的方法分为3组，分别选用阿立哌唑口腔崩解片（成都康弘药业集团股份有限公司生产的博思清，规格5mg/片）、利培酮片（西安杨森制药有限公司生产的维思通片，规格1mg/片）、喹硫平片（湖南洞庭药业股份有限公司生产的启维片，规格100mg/片）进行治疗，均为单一用药。阿立哌唑组开始剂量10mg/d，顿服，逐渐增至最大剂量30mg/ d，顿服；喹硫平组开始剂量200mg/d，逐渐增至最高剂量750mg/d，分2次服用；利培酮开始剂量1mg/ d，逐渐增至最高剂量6mg/d，分2次服用，治疗药物均要求在半月内加至治疗量。

1.2.2合并用药研究期间不合并使用其他抗精神病药物、抗抑郁药物、心境稳定剂和电抽搐治疗（Electroconvulsive Therapy，ECT）。可合并下列药物:①严重失眠的病人可在晚上临时合用苯二氮卓类药物，该类药物不可在PANSS评定前12小时内使用；②允许使用苯海索治疗运动障碍（最大剂量12mg/d），但不是预防用药；③允许使用普萘洛尔（最高60mg/d）治疗静坐不能。在规定剂量范围内，每次只允许使用一种药物。

1.2.3有效性和安全性评价采用PANSS量表作为评定工具，由两个受过训练的评定者，采用PANSS量表的定式检查方法，在同一次检查后，共同讨论每个独立评分，统一意见后产生一致评分。用药治疗前及治疗后8周进行PANSS量表评定。同时进行副反应量表［10］（The Udvalg for Kliniske UndersLgelser Side Effect Rating Scale UKU）及锥体外系副反应量表（Rating Scale for Extrapyramidal Side Effects RSESE）评估不良反应。以PANSS减分率判定临床疗效，PANSS减分率≥75%为痊愈，≥50%为显著进步，≥25%为好转，＜25%为无效。PANSS减分率＝（治疗前总分-治疗后总分）/（治疗前总分-30）×100%。

1.2.4生物学指标检测所有研究病例于基线、第4周和第8周末早晨6时抽取空腹静脉血化验肝功，甘油三脂，空腹血糖，化验结果来自于河南省精神病医院化验室的全自动生化分析仪。同时查心电图。

1.3统计处理

采用SPSS 17.0统计软件进行数据录入及统计分析，其中PANSS总分和各分量表分组间比较采用单因素方差分析，对有差异的项目采用LSD-t检验进行两两比较用，疗效比较用Kruskal Wallis H检验。

2　结果

2.13组药物之间治疗前后PANSS评分比较

表1结果显示，3组患者在治疗前和治疗后PANSS量表评分的总分和各因子分的差异均无统计学意义（P＞0.05），即3种药物在治疗首发精神分裂症，包括阳性症状、阴性症状及一般病理方面，其短期治疗均显著有效，且3组药物间疗效无显著性差异。

表1　3组药物之间治疗前后PANSS评分比较（±s）

表1　3组药物之间治疗前后PANSS评分比较（±s）

注: PANSS总分:包括阳性因子分、阴性因子分和一般病理分；P因子分: PANSS阳性因子分；N因子分: PANSS阴性因子分；*表示与治疗前相比差异有统计学意义（P＜0.05）。

项　目　利培酮组（n＝32）　阿立哌唑组（n＝31）　喹硫平组（n＝32）　F　P PANSS总分　治疗前　89.75±8.50　89.65±9.98　88.63±9.87　0.202　0.817治疗后　53.00±13.37*54.32±16.86*56.81±13.71*0.554　0.576 PANSS减分率　0.61±0.23　0.61±0.23　0.54±0.23　1.028　0.362 P因子分　治疗前　26.59±4.23　25.35±4.19　25.13±3.51　1.067　0.348治疗后　11.28±3.94*12.10±4.58*13.34±4.04*1.967　0.146 N因子分　治疗前　19.41±4.65　21.03±6.87　21.00±5.13　1.363　0.261治疗后　15.50±4.78*15.03±7.20*16.13±5.17*0.282　0.755一般病理分　治疗前　43.75±5.78　43.26±5.14　41.50±5.53　0.859　0.427治疗后　26.22±6.30*27.19±6.97*27.34±6.08*0.285　0.752

2.23组药物之间治疗前后不良反应比较

见表2，表3。治疗8周后，以UKU量表评定不良反应，UKU量表由4类48项，严重程度4级评分组成: 0.无；1.轻度；2.中度；3.重度。我们以中度或以上的不良反应列入表格，其中涉及锥体外系不良反应的在RSESE中评定。结果显示，完成95例患者中，3组药物不良反应均为轻、中度，轻度未处理，未列入表格。表2结果示，3组药物不良反应中（严重程度均为中度），头昏和昏厥:喹硫平10例（31. 3%），阿立哌唑2例（6. 45%），利培酮3例（9.38%），喹硫平发生例数明显多余其它两组；嗜睡:喹硫平11例（34.4%），阿立哌唑3例（9.68%），利培酮4例（12. 5%）；静坐不能:喹硫平1例（3.13%），阿立哌唑6例（19.35%），利培酮7例（21.88%）。不良反应均对症处理或观察后（如:头昏:平卧休息等）减轻或消失。

肝功和心电图异常在4周末的复查中发现，肝功异常均表现为谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高在70 ～100u/l，患者无不适主诉，给予对症治疗半月后降至正常范围＜40u/l；心电图异常表现为1例Ⅱ、Ⅲ导联T波低平；其他3例心电图均提示心肌缺血样改变，给予复方丹参滴丸处理；有1例阿立哌唑25mg/ d，1例利培酮6mg/d，心电图仍提示心肌缺血样改变，患者无不适主诉，其余2例患者心电图恢复正常；心动过速、便秘和静坐不能大多出现在25～35天，对症治疗后明显缓解；阿立哌唑治疗过程中，1例患者出现恶心呕吐，未处理，3天后症状消失；月经改变的1例患者。甘油三酯、空腹血糖4周、8周测定均在正常范围，3组比较无显著性差异。

表3锥体外系副反应量表（RSESE），所有项目均采用0～4分5级评分法: 0.无或正常；1.轻度；2.中度；3.重度；4.极重度。在本研究中出现的锥体外系反应中利培酮治疗组在步态中有3例病人，腿的摆动中有2例病人，震颤中有2例病人达到中度，均在治疗1月左右出现，采取对症处理，后明显缓解；阿立哌唑治疗组在步态中有4例病人，腿的摆动中有3例病人，震颤中有2例病人达到中度，也在治疗1月左右出现，采取对症处理后明显缓解；其余病人出现的锥体外系反应均为轻度，病人无不适主诉，未做处理。

2.33组药物总体临床疗效比较

表4比较了阿立哌唑、喹硫平、利培酮3组患者的近期临床疗效，Kruskal Wallis H秩和检验，3组患者临床疗效的差异无统计学意义。

表2　3组药物UKU不良反应发生例数比较（n）

表3　3组药物RSESE不良反应发生例数比较（n）

表4　3组患者临床疗效比较（n）

3　讨论

青春期及青年期是人体生长发育逐渐成熟并具备生殖能力的时期，也是自身特质、生活状况和生活态度变化最大的一个时期，研究发现，青少年精神疾病负担日益加重［11］，精神分裂症是青少年重性精神疾病之一，及时接受系统的治疗以及出院后坚持服药有重要意义。

与成年期的患者比较，儿童青少年精神分裂症具有起病隐匿、症状不典型、治疗效果及预后更差的特点。青少年正处于生长发育时期，抗精神病药物对他们近期及远期影响的相关报道均较少。

阿立哌唑、喹硫平和利培酮3种药物均为非典型（第二代）抗精神病药物，阿立哌唑为多巴胺（DA）D2受体及5-羟色胺（5-HT）1A受体部分激动剂，对5-HT2A受体则是拮抗剂。它既可上调DA功能的不足，又可下调DA功能的亢进，是一种DA递质的稳定剂［12］。国外的临床试验显示，其对精神分裂症的阳性症状、阴性症状均有明显疗效，且副作用发生率低［13-14］。利培酮［15］是苯丙异恶唑类衍生物，对D2受体和5-HT2受体的亲和力较强，对a1、a2和H1受体有较低亲和力，利培酮在较低剂量即可改善阳性和阴性症状，而在高剂量也可引起EPS。喹硫平［16］是一种D2/5-HT受体阻断剂，也有多受体作用特征，该药对5-HT2A、a1和H1受体有高度亲和力，对D2和a2受体有中度亲和力，对D1和M1受体亲和力较低。喹硫平对边缘系统的选择性作用较强。大量临床对照试验表明，其副作用与安慰剂相似，在治疗剂量范围内很少出现EPS，几乎不引起急性肌张力障碍。

对阿立哌唑、喹硫平和利培酮3种药物临床疗效和安全性的研究多限于成年患者，本研究对该3种药物应用于青少年患者的近期疗效和安全性进行比较，结果显示，第二代抗精神病药阿立哌唑、喹硫平和利培酮3种抗精神病药物在治疗青少年早期精神分裂症疗效显著，对早期精神分裂症阳性症状、阴性症状和一般病理症状均有效改善，患者治疗后PANSS总分、P因子分、N因子分、一般病理分均较治疗前降低（P＜0.001），差异具有显著性，与Crespo -Facorro B［17］，Crespo-Facorro B［18］，Johnsen［19］等研究一致。3组药物治疗的患者在治疗前和治疗后PANSS量表评分各因子分的差异均无统计学意义。即3组药物之间在治疗早期精神分裂症临床疗效包括阳性症状、阴性症状和一般病理症状无显著性差异。利培酮组在总分和阳性因子分减分率高于阿立哌唑和喹硫平组，但差异无统计学意义（P＞0.05），阿立哌唑组阴性因子分减分率高于利培酮组和喹硫平组，提示阿立哌唑对改善精神分裂症阴性症状可能有较好的效果［20-21］，但该研究的差异无统计学意义，可能与观察时间较短、病例数少和研究对象均为住院患者有关。

在安全性评定中，3组药物不良反应均较轻，无一例因不良反应退出研究。3组药物比较，喹硫平在嗜睡、头晕和昏厥副反应方面较阿立哌唑、利培酮明显，未处理，观察患者在4～6周明显减轻；而阿立哌唑、利培酮在静坐不能以及锥体外系不良反应步态、腿的摆动方面较喹硫平明显，在用苯海索片4～6mg对症处理后均缓解。体重增加引起肥胖是导致代谢综合征的风险之一［22-23］，患者对治疗的依从性降低，精神分裂症患者中超重和肥胖的发生率高于一般人群。本研究显示，喹硫平组2例患者体重增加达中度，利培酮组1例，但体重增加均＜7%。其余入组患者体重轻度增加或无明显改变。有研究显示阿立派唑对体质量的影响明显小于利培酮［24］，而该研究显示差异无统计学意义，本研究结果不排除观察时间短，未能确切反应长时间治疗3种药物对体重的影响。

阿立哌唑、喹硫平和利培酮治疗青少年首发精神分裂症均有效，3种药物之间改善阳性症状和阴性症状的近期疗效作用相当，有效率无显著性差异。3组药物不良反应均可耐受，阿立哌唑和利培酮近期不良反应相似，以锥体外系反应为主；而喹硫平组头昏为主。在临床工作中应当根据患者的耐受性进行药物的选择。

不足之处:由于本研究样本量较小，研究时间较短，且均为住院青少年患者，不能准确的反应青少年患者长期单一服用这3种抗精神病药的维持期疗效、长期服用对青少年患者代谢指标、内分泌的影响和对社会功能的影响，有待扩大样本量、进一步加强随访研究以明确。

［1］李淑芬，李素水，王克强，等.国外儿童青少年精神分裂症治疗研究进展［J］.中国健康心理学杂志，2011，19（5）:626-628

［2］刘叶红，万爱华，王丽娜，等.门诊与住院精神分裂症患者首选药物调查［J］.中国健康心理学杂志，2012，20（2）:170-171

［3］黄楠，陆峥，盛建华，等.3种抗精神病药治疗首发精神分裂患者疗效的6个月随访［J］.临床精神医学杂志，2013，23（1）:1-4

［4］Kane J M，Correll C U.Past and present progress in the pharmacologic treatment of schizophrenia［J］. The Journal of Clinical Psychiatry，2010，71:1115

［5］Leucht S，Heres S，Kissling W，et al.Evidence-based pharmacotherapy of schizophrenia［J］. The International Journal of Neuropsychopharmacology，2011，14:269-84

［6］Tandon R，Belmaker R H，Gattaz W F，et al.World Psychiatric Association Pharmacopsychiatry Section statement on comparative effectiveness of antipsychotics in the treatment of schizophrenia［J］. Schizophr Res，2008，100:20-38

［7］Abdel - Baki A，Ouellet - Plamondon C，Malla A. Pharmacotherapy challenges in patients with first-episode psychosis［J］.Journal of Affective Disorders，2012，138: S3-14

［8］Sparshatt A，Taylor D，Patel M X，et al.Relationship between daily dose，plasma concentrations，dopamine receptor occupancy，and clinical response to quetiapine: A review［J］.J Clin Psychiatry，2011，72: 1108-1123

［9］Kay S R，Flszbein A，Opfer L A.The positive and negative syndrome scale（PANSS）for schizophrenia［J］.Schizophrenia Bulletin，1987，13:261

［10］Lingjaerde O，Ahlfors U，Bech P，et al.The UKU side effect rating scale: A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross - sectional study of side effects in neuroleptic - treated patients［J］.Acta Psychiatrica Scandinavica，1987，76:1-100

［11］Patel V，Flisher A J，Hetrick S，et al.Mental health of young

·论著·（精神卫生）

Comparison of Efficacy and Safety of Three Kinds of Atypical Antipsychotics in Adolescent Patients with First-episode Schizophrenia

Zhao Jingyuan，Li Wenqiang，Yang Shuzhen，et al
The Second Affiliated Hospital，Xinxiang Medical College，Xinxiang 453002，China

【Abstract】Objective: To investigate the clinical efficacy and safety of aripiprazole，quetiapine and risperidone in treatment of the adolescent patients with first-episode schizophrenia.Methods: In the 8-week randomly controlled trial，95 patients with schizophrenia were randomly assigned into aripiprazole group，quetiapine group and risperidone group to receive mono-therapy for 8 weeks.The positive and negative syndrome scale（PANSS），the Udvalg for Kliniske Unders Lgelser Side Effect Rating Scale（UKU），rating scale for extrapyramdal side effects（RSESE）were assessed at baseline and 8 weeks.Metabolic measures were determined at baseline and again at weeks 4 and 8.Results: At the end of 8 weeks，PANSS-total scores in risperidone group，aripiprazole group and quetiapine group decreased from the baseline of（89.75±8.50，89.65±9.98，88. 63±9.87）to（53.00±13.37，54.32±16.86，56.81±13.71），respectively，and there were no statistically significant difference among thcthe groups（F（2.93）＝1.028，P＝0.362），and the effective rate were 71.88%，70.97%and 68.75%respectively. There were no significant differences among the three groups（H＝1.284，P＝0.526）.Of the drug adverse reactions，patients in quetiapine group felt dizziness significantly more than the number of cases in risperidone group and aripiprazole group，while there were significant increase of patients' gait and the legs swinging in risperidone group and aripiprazole group than in quetiapine group.Conclusion: Aripiprazole，quetiapine and risperidone are all effective in the treatment of the adolescent patients with first-episode schizophrenia，Their curative effect are similarity.They all have little untoward reaction.Aripiprazole and risperidone have similar untoward reaction short-termly in extrapyramidal symptom，and ouetiapine have untoward reaction mainly in dizziness.

【Key words】Schizophrenia；Aripiprazole；Quetiapine；Risperidone

收稿时间：（2015-07-09）

doi:10.13342/j.cnki.cjhp.2016.01.002

中图分类号：R749.3

文献标识码：A

文章编号:1005-1252（2016）01-0008-06