小儿肝移植受者的术前评估

孙超，高伟（天津市第一中心医院器官移植中心，天津 300192）

肝移植是小儿终末期肝病最有效的治疗方法，患儿肝移植术后可以长期健康生存［1］。婴儿与儿童患者进行肝移植手术治疗的绝对适应证与成年患者类似，包括急性肝衰竭、自身免疫病、胆汁淤积、代谢或者遗传性疾病、肿瘤、血管性疾病及感染性疾病。术前需要对小儿肝移植候选受者进行详尽的评估，并制订手术计划，以获得更好的预后。肝移植受者术前评估主要包括确定肝移植适应证、疾病的严重程度、明确是否有可替代肝移植的治疗方法、排除肝移植手术禁忌证、发现可能的感染、排除肝移植术前需要治疗的心脏畸形及告知家长做好心理准备等。

1 明确诊断和管理

儿童的诊断评估中涉及患儿的原发疾病、相关并存病，进行专科会诊，包括临床评估、实验室检查和体格检查、药物及营养治疗、外科治疗经过、病理报告、切片结果以及影像学图像和检查报告。在肝移植评估时应当注意发现患者是否存在新出现或恶化的合并症［2］。

2 肝脏病学评估

终末期肝病的并发症主要包括腹腔积液、瘙痒、门脉高压、营养不良、维生素缺乏和生长发育受限。对于肝硬化患者来说，门脉高压、血管扩张和高醛固酮血症将会导致腹腔积液聚集。低蛋白血症将会增加腹腔积液的风险［3］。超声可检出30 ml左右的腹腔内积液，大量腹腔积液可以通过体格检查检出。通过利尿治疗来控制腹腔积液的疗效尚未明确。单独根据腹围并不能可靠地预测腹腔积液，因为器官肿胀和肠道的充血也可能增加腹围。若腹壁和肝脏表面之间很容易通过触诊发现存在液体（冲击触诊），则提示存在大量腹腔积液；腹腔积液的存在可用于判断机体对治疗的反应。最初的治疗包括螺内酯和无盐饮食。袢利尿剂因其大量利尿可造成肝肾综合征，应当谨慎应用。

有明显腹腔积液的住院患者静脉应用清蛋白，可合用或不合用利尿剂，能够改善多尿状态和对利尿剂的反应。过多的腹腔积液将影响患儿的呼吸功能和肾脏灌注，增加感染的风险，也会导致患者生存质量的下降。 如果腹腔积液危及患儿的呼吸功能，且患儿对抗腹腔积液的药物治疗无反应时，可采用大量放腹腔积液或者经颈内静脉门体分流术（TIPS）来进行有效的治疗［4］。短期大量增加的腹腔积液提示可能存在门静脉、肝静脉梗阻或自发性腹膜炎。

在缺乏初期预防性治疗食管静脉曲张的数据支持时，不推荐对食管静脉曲张进行胃镜筛查［5］。炎症性肠道疾病（IBD），尤其溃疡性结肠炎是原发性硬化性胆管炎（PSC）患儿值得注意的合并症。患有自身免疫性肝炎及胆盐排泄泵障碍疾病患者的肝移植术后复发风险极大［6］，PSC患者并发结肠肿瘤的风险增加［7］。

3 营养学评估

患慢性肝脏疾病的患儿需要比正常儿童多20%～80%的能量来维持正常生长，因此，容易发生营养不良［8］。高代谢状态和吸收不良导致患儿的营养需求增加。肝移植术前进行有创性的营养支持能够改善患者和移植物的生存率以及神经系统发育的预后。3次反复测量的皮肤褶皱厚度和中臂围是评估营养状态最可靠的测量指标，而仅靠体重则可能过高估计慢性肝病儿童的营养状态。脂溶性维生素缺乏（FSV）较为常见，可采用量化和可监测的治疗方案来预防FSV。胆汁淤积症患者推荐应用含有中链甘油三酯的肠内营养方案，但过多摄入中链甘油三酯将会导致必需脂肪酸的缺乏［9］。对于没有高氨血症的患者不必限制蛋白质的摄入〔（2 ～ 4 g /（kg·d）〕［10］。对于不能有效经口进食的慢性肝病患儿来说，可在早期采用鼻胃管进行鼻饲，这样可有效提高患儿的机体状态。合并营养不良的胆道闭锁患儿可通过肠外营养来改善体重，增加缓慢和不良的发育状态。

接受肝移植手术的患儿中肥胖比例应不超过15%［11］。体质量指数（BMI）指数的Z评分≥3分的患者同正常体重患者的短期生存率并无明显差异，但有较高的远期病死率并且更容易出现移植术后肥胖［12］。代谢综合征在肥胖成人肝移植受体中经常出现，但在儿童肥胖受体中出现的比例尚不明确。

4 心肺功能评估

结构性的心脏病可见于胆道闭锁及先天性肝脏小叶间胆管缺乏综合征（AGS）的患儿中［13］。硬化性心肌病的特征主要包括：心排量增加、心肌收缩功能受损、心肌肥大和心肌复极化异常。硬化性心肌病会导致成人肝移植术后高病死率。心肌病可见于肝硬化、糖原储存性疾病以及系统性线粒体疾病患儿中，可根据超声心动图进行诊断。研究表明，70%的胆道闭锁患儿有硬化性心肌病的表现［14］。合并硬化性心肌病患者的重症加强治疗病房（ICU）停留时间及住院天数更长。但移植术前死亡和移植术后患者相比，超声心动图影像并无明显差异。

门体分流导致的肝肺综合征（HPS）和门肺高压（PPHN）是潜在的危及患者生命的状况，与肝脏疾病的严重程度无关。非特异性症状包括：杵状指、面部毛细血管扩张、呼吸困难、喘鸣和晕厥。进行HPS的筛查主要靠坐位或站立位进行脉搏血氧饱和度监测。在吸入空气时，脉搏血氧饱和度＜97%时应当进行进一步检查［15］。二维超声心动图在3～6个心动周期内，在左房观察到注射的盐水气泡可证实存在HPS。99m锝标记的清蛋白（MAA）灌注肺通气扫描可用于判定和观察肺内分流，MAA的分流率为27.8%，高度提示低氧血症与肺内分流有关。与HPS不同，PPHN的筛查过程并不完善。胸部影像学检查和心电图可显示肺动脉突出和右心室肥大，但也可能正常。另外，二维多普勒超声可观察到右心室收缩压升高，在排除可能引起肺动脉高压的原因之后，若增加的循环血量或者高血流动力学引起了高心排量，则可通过心导管检查进行证实。

肝囊性纤维化（CF）患者进行肝移植术是一项特殊的挑战。除具有可能发生HPS及PPHN的风险之外，CF相关肺部疾病严重程度将会影响患者的预后。1秒用力呼气容积（FEV1）和用力肺活量（FVC）已被应用于模型中来判断预后。与移植术后患者相比，准备肝移植手术的CF患者，FEV1较低［16］

5 肾功能评估

肾小球滤过率（GFR）是肾脏功能评估最重要的指标。用外源性的滤过标记物直接测量GFR，如碘海醇的血浆滤过率，在临床应用中是不切实际的［17］。内源性的滤过标记物，如肌酐清除率，会受到尿液重吸收的影响。肌酐等天然滤过标记物分子受到肌肉含量、年龄、性别以及肾小管的分泌和重吸收的影响，最多只能估计GFR。

血清肌酐（SCr）值常用于筛查患者是否出现肾功不全，但是不能单独评价GFR。近期修订的施瓦茨公式利用SCr、身高和常数可以得到一个估计的肌酐清除率（ECCR），在床旁也较容易计算。公式为：0.413×〔SCr（mg/dl）/身高（cm）〕=GFR〔ml/（min·1.73m2）〕［17］。胱抑素 C 是一种可从肾小球中完全滤出的低分子量蛋白，不被肾小管分泌或吸收，并且肌肉含量、年龄及性别对其无影响。婴儿的胱抑素C正常值通常较高，但在1岁时接近成人水平（0.51～0.98 mg/L）［18］。一项中位年龄为3.1岁（0.6～18.7岁）共62例移植患儿的研究结果表明，1.06 mg/L的胱抑素C水平预示GRF值小于80 ml/（min·1.73m2）的敏感性和特异性分别为91%和81%［19］。对于有急性肾损伤的患儿来说，儿童修正RIFLE标准（肾功能障碍的危险、肾损伤、肾功能障碍、肾功能丧失、终末期肾病）通过结合施瓦茨公式得到的内生ECCR和尿量来判断肾损伤的严重程度。

与成人相比，儿童肾功能不全需要联合肝肾移植并不常见。儿童慢性肝脏疾病合并肾功能异常是多种多样的。例如，胆道闭锁的患儿在肝移植术前和术后具有良好的肾功能，但高酪氨酸血症的患儿GFR＜55 ml / （min·1.73m2）［20］。原发性高草酸尿症、先天性肝纤维化、甲基丙二酸血症可合并明显的肾脏疾病。肝移植术后会使移植前已存在的肾功异常恶化，特别是出生就合并代谢障碍、α1-抗胰蛋白酶缺乏和AGS的患儿。神经钙蛋白抑制剂使肾脏毒性敏感性增加可能是由于ABCB1基因的多态性所导致的。

6 牙科评估

频繁和长期的奶瓶喂养会导致终末期肝病患儿龋齿。美国一个移植中心调查结果显示，移植前牙科感染将会导致移植手术的延迟或取消（38%），以及可疑牙源性移植术后脓毒症（27%），因此，对此年龄阶段的患者采取预防性口腔健康措施非常重要［21］。

7 麻醉评估

全身麻醉评估应当包括静脉通道的建立、循环系统、呼吸系统、胃肠道系统、肾脏、中心静脉系统、肝脏以及血液系统的评估［22］。这些系统的病理和生理改变将会影响麻醉诱导、术中液体管理、用药量和通气管理。需要仔细进行评估的危险因素包括患者年龄、体重、营养状态、低清蛋白血症、HPS以及心肌纤维化。可能增加麻醉风险的患儿状态及相关合并症包括AGS（心脏疾病、血管和肾脏异常和烟雾病）、胆道闭锁合并脾畸形（复合心脏疾病和下腔静脉中断）、原发性高草酸尿症（心肾功能异常）［23］。需要1名熟悉儿童肝移植适应证及并存疾病的麻醉医师确保肝移植评估方案中包含疾病特异性评估，以降低术中和术后的麻醉风险。

8 免疫状态以及对病毒敏感性的评估

患有慢性肝病的儿童在肝移植术前通常并不是完全免疫。疫苗免疫相关疾病（VPD）的发展将会增加发病率和病死率，以及移植物损伤或肝移植手术失败的概率［24］。适龄疫苗接种应当在移植术前完成，最好在终末期肝病发生之前完成。对于未完成必要疫苗接种的患儿可加速疫苗接种时间安排。曾有失代偿期肝病合并流感的报道，与未进行免疫流感疫苗注射患者相比，肝硬化患者进行流感疫苗的免疫能明显降低失代偿期肝病的发生率。

家庭密切联系成员进行疫苗免疫会给患儿提供额外的保护。有研究表明，受体通过接触口服脊髓灰质炎疫苗的家庭成员而感染脊髓灰质炎［25］。有数据表明，注射减毒活疫苗对于口服疫苗来说，患儿通过家庭接触感染病毒的风险降到最低［26］。

EB病毒相关的淋巴细胞增生性疾病和传染性巨细胞病毒（CMV）疾病与肝移植患儿的发病率和病死率相关。若患儿对EB病毒或CMV免疫缺陷或者接受了血清学抗体阳性的供肝，则患儿感染此类疾病的风险大大增加。肝移植供体CMV血清学阳性可能导致肝移植术后传染性CMV症。EB病毒和CMV可通过病毒特异性血清学检查检出，对进行肝移植评估的所有患者应当进行此项检查，对于小于12～18个月的患儿来说，此类抗体应当是来自母体的被动免疫［27］。

9 社会心理学评估

成功的肝移植需要长期看护，这对于抚养患有严重疾病儿童的家庭是一种特殊挑战［28］。为了改善肝移植候选者的移植后结局，应当评估患者家庭状况来确定患者能够得到合适的社会机构和心理的支持。若阻碍肝移植成功进行的主要原因是患儿的社会环境时，规定对患儿保护性措施是必要的。

社会心理因素影响移植术后效果，特别是辅助治疗的因素。非辅助性的危险因素包括：曾拒绝服药、药物滥用、过度检查、性滥交、旷课、单亲家庭和曾接受公众救助［29］。为肝移植受体制定的精神评估工具能够鉴定出的危险因素包括：父母的精神状态、父母或者监护人药物滥用史、混乱的家庭环境、家庭观念和缺少经济来源。早期目标性干预能使移植受体获益，包括获得保护屏障［30］。

10 神经认知和神经发育功能评估

认知功能测试能够指出患儿肝移植术后认知功能的降低、特异性运功技能减弱和接受性语言发育功能降低［31］。发育早期营养不良，头围减少，体重增加缓慢和发育不良，维生素E水平低将会导致移植前后不良认知功能［32］。血清胆红素与移植术后不良神经认知功能结局的相关性仍有争议［33］。

儿童患有胆道闭锁预示着其运动功能降低和语言发育功能不良，女性患儿更加脆弱。精细运动功能、视力问题和接受性语言功能发育在各年龄段会有所下降。葛西手术的年龄与可接受性语言表现是呈负相关的［34］。应对等待肝移植的患儿进行神经功能测试以保证对神经功能进行早期干预，使后期认知功能困难最小化。应当及早应用有创营养支持和早期干预，以使神经功能和生长发育受影响程度减低到最小。

总之，肝移植术前应该对患儿的病情进行全面掌握，明确手术适应证，排除手术禁忌证，明确肝移植手术的危险因素并给予相应处理，制定详尽合理的肝移植术前及术中治疗方案，对于获得较好的肝移植远期预后至关重要。