绿原酸的药理作用研究进展*

魏　明　杨晓梅　刘佳红　审校　甘　露

西安医学院药理学教研室(西安 710021)



·文献综述·

绿原酸的药理作用研究进展*

魏明杨晓梅△刘佳红△审校甘露△

西安医学院药理学教研室(西安 710021)

摘要目的：探讨绿原酸药理作用的研究进展。方法：分别从绿原酸的药动学、药效学研究等方面进行文献综述。结论：绿原酸具有抗糖尿病、保护心脑血管肝脏、抑制血小板聚集、抗炎、抑制免疫等多方面的药理作用。

主题词绿原酸药理作用进展

绿原酸(CGA)又名咖啡鞣酸，是由咖啡酸与奎尼酸合成的一种苯丙素类物质。20世纪50年代，Rudkin和Nelson两位科学家首次确定了绿原酸的化学结构，其分子式为C16H18O9，分子量345.30，其广泛存在于植物中，如葵花籽，小麦，咖啡豆及传统中药材中的含量较高，是许多中成药和中药材的主要有效成分之一。近年来，绿原酸的多种临床作用正不断受到人们的重视,成为国内外研究的热点之一，许多新的药动学及药效学及机制被发现，为我们全面地认识和利用CGA提供了宝贵的资料。本文就这方面的相关进展综述如下。

1药动学

1.1吸收动物体内实验表明，口服CGA吸收较差，在胃、小肠以少部分原型吸收。胃结扎处理的大鼠给予CGA，在胃的动脉和静脉中均可检出CGA原型，表明CGA在胃内以原型吸收[1]。但大部分CGA在结肠内经过微生物作用后生成肉桂酸、苯丙酸、安息香酸等物质，而后被吸收进入血液循环。因此，口服CGA后在血浆中主要以代谢产物的形式存在。研究表明，CGA跨细胞转运过程为某种较为复杂的混合动力学过程[2]，其吸收主要是通过旁细胞扩散的方式进行不饱和转运，该过程包括被动扩散和主动转运。

1.2分布动物体内实验表明，大鼠静脉注射CGA后，其主要分布于肾组织，其次分布于肺、胃、肌肉、肝、肠等组织[3]。而体外试验发现CGA通过与人血清白蛋白(HAS)结合，在体内进行运输及转运。但结合方式在不同浓度时有所不同：在低浓度时，一分子CGA结合一分子HAS；高浓度时，二分子CGA结合一分子HAS[4]。

1.3代谢CGA代谢主要发生在肠道，主要被肠道菌群代谢[5]，CGA生物利用度低有很大原因是由于CGA在肠中有广泛的代谢。AzumaK等的研究发现CGA被吸收后可代谢为咖啡酸、肉桂酸、马尿酸等[6]。肝脏也参与了CGA的代谢，其中主要为细胞色素氧化酶系酶参与该过程[7]。

1.4排泄动物体内实验表明，肾脏是CGA及其代谢产物的主要排泄器官。静脉给药后，CGA在大鼠体内呈二室模型分布，生物半衰期为0.20h[8]代谢产物随尿排出，其中所占的比例最高是马尿酸，约占CGA及其代谢产物总量的50%[4]。

2药效学

2.1对内分泌系统的作用摄入1g绿原酸，能显著减少餐后胰岛素和血糖峰值，而不显著影响整个胰岛素和血糖水平。长期摄入绿原酸能够减少碳水化合物吸收，最有前景的结果是可以减少小肠6%糖吸收。许多体内研究表明，咖啡减少了糖尿病的风险，改善了糖耐量。但不同的研究也表明咖啡因也损害了健康人的糖耐量。这些不同的因果关系在于当绿原酸的剂量同一杯咖啡一样时，其抗糖尿病作用比促糖尿病作用强。尽管一些研究认为咖啡摄入与改善糖耐量无关。主要的证据指向抗糖尿病结论是含咖啡因还是不含咖啡因。主要体现在糖脂代谢的过程中。研究表明，CGA对高脂饮食诱导的肥胖大鼠有潜在的抗肥胖作用，其机制可能与调节血浆脂联素水平和体内脂肪的重新分布，下调脂肪酸和胆固醇的生物合成，以及上调脂肪酸的氧化和肝脏中PPAR-α的表达有关[9-10]。

2.2对心血管系统的作用：首先具有降压作用Zhao等报道[11]，CGA主要通过改善内皮功能和一氧化氮的生物利用度，减弱氧化应激，来起降低血压的作用。其次对心血管系统的保护作用：研究发现[12]，CGA可以阻止异丙肾上腺素诱导的乳鼠心肌细胞肥厚，能使心肌肥厚性标志物中ANP，BNP，b-MHC减少，NF-κB被阻断，细胞内RAS水平也降低，其机制可能与通过减弱NF-κB信号通路和抑制ROS的生成有关。还有研究发现，CGA可以减弱小鼠心肌梗死后心室重构，其机制可能为抑制了心血管系统和缺血器官炎症反应[13]。

2.3对消化系统的作用抗消化性溃疡作用：动物实验发现，CGA对HCL或者NSAIDs诱导的消化性溃疡有保护作用，其机制可能与通过抗氧化性，抑制中性粒细胞浸润及炎性介质的释放有关[14]。对肝脏的保护作用：CGA通过抑制细胞凋亡，维持细胞内GSH和Trx的稳态，以及调节肝脏MAPK信号转导通路来对对乙酰氨基酚介导的肝损害起保护作用[15]。对缺血再灌注损伤的保护作用：Nari等研究表明[16]，CGA通过抑制HMGB1释放到外环境，TLR4过表达，NF-κb，IRF-1 以及促炎介质的表达等诱导Nrf2/HO-1通路对大鼠肝脏缺血再灌注损伤起保护作用。

2.4对神经系统的作用最近有研究表明CGA在甲氨蝶呤诱发小脑浦肯野纤维细胞损伤中的保护作用。Lee等报道[17]，在局灶性脑缺血大鼠模型中，CGA可改善鼠脑损伤和感觉运动功能障碍和BBB损伤和脑水肿，其机制与清除自由基和抑制MMP2和MMP9有关。CGA可能在促炎因子介导的神经退行性变中起到保护作用，在LPS诱导的初级小胶质细胞神经毒性实验中，CGA能显著抑制NO的生成和TNF-α的释放。CGA减少了LPS介导的Ikb-α的磷酸化和降解，阻止了NF-κB的易位及小胶质细胞活化的神经毒性，改善了多巴胺能神经元的存活[18]。Ganiyu Oboh等研究表明[19]CGA抑制阿尔茨海默病的关键酶AchE和BchE，减弱氧化引起的神经退行性病变。Frank研究表明CGA对过氧化氢引起的神经元应激起到抗氧化作用，这种作用是通过上调抗氧化酶NQO1咖啡经过长时间的流行病证明对帕金森病具有保护作用，主要是因为咖啡中含有咖啡因，通过抑制神经元的炎症达到保护多巴胺能神经元。

2.5抑制炎症及抑制免疫作用体内和体外的实验表明，CGA具有抑制炎症及抑制免疫的作用。Shan等报道[20]，CGA通过减弱NF-κB和JNK/AP-1信号通路活化来抑制脂多糖诱导的COX-2表达，抑制前列腺素E2的生成来起到抗炎作用。CGA可以治疗白色念珠菌引起的鼠化脓性关节炎，其机制可能与抑制NO的生成和T细胞的增殖有关，成为其抗真菌和抗关节炎的主要机制[21]。研究发现，CGA抑制LPS介导的NF-κB活化和促炎因子的表达，从而有助于清除ROS。而高剂量CGA可诱发氧化和抗氧化机制之间不平衡，阐明高剂量CGA产生不良反应的主要原因。在卵清蛋白诱发的支气管哮喘中，CGA显著减少了肺中IL-4，IL-5，TNF-α的表达，抑制肺嗜酸性粒细胞，以及血中IgE的水平，其通过抑制STAT-6和JNK信号通路达到平喘作用。

3结语随着CGA研究的逐渐深入，我们对CGA的认识也愈加全面，绿原酸具有多种药理作用且分布广泛，为我们科学制药与合理用药提供了重要的理论依据，加快对绿原酸的研究开发具有非常重要的意义。

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(收稿2015-11-15；修回2016-12-09)

【中图分类号】R285

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7369.2016.04.063

*陕西省科学技术研究发展计划项目(2014JQ2-8055)

西安医学院校级科研计划扶植项目(12FZ16)

西安医学院校级重点建设学科资助项目(2015097)

△陕西省人民医院(西安710068)