骨髓增生异常综合征患者染色体核型及两种治疗方案的比较分析

蒋　慧,曾庆曙,阮　敏 ，陈莹莹

(安徽医科大学第一附属医院血液内科，安徽 合肥　230022)



骨髓增生异常综合征患者染色体核型及两种治疗方案的比较分析

蒋慧,曾庆曙,阮敏 ，陈莹莹

(安徽医科大学第一附属医院血液内科，安徽 合肥230022)

摘要：目的探讨骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes,MDS)患者的细胞遗传学特点及其对预后的影响，观察地西他滨3 d和5 d方案治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的临床疗效及安全性。方法回顾性分析48例MDS患者的临床资料，探讨所有患者的染色体核型与预后的关系。观察比较两组方案各完成2个疗程治疗的MDS患者的疗效与不良反应。其中3 d方案患者20例，地西他滨每天45 mg·m(-2)，QD,静脉滴注，连用3 d，28 d为一个疗程。5 d方案患者28例，地西他滨每天20 mg·m(-2),QD,静脉滴注，连用5 d，28 d为一个疗程。结果48例患者中20例检出异常染色体核型，占所有患者的41.67%，其中难治性贫血伴原始细胞增多1型及2型异常染色体核型检出率较高。据IPSS-R积分系统分组，危险分层越高，异常染色体核型检出率越高(P<0.05),转化为急性白血病的概率越高。3 d方案组总反应率为30%,5 d方案组总反应率为46.43%,差异无统计学意义(P>0.05)。不良反应主要表现为骨髓抑制、感染、出血，其中3 d方案组和5 d方案组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，前者均高于后者。结论染色体核型分析对MDS的诊断及预后判断具有重要价值。5 d方案较3 d方案治疗MDS具有相似的有效率，但其具有明显较低的不良反应发生率，5 d方案更值得推广。

关键词:骨髓增生异常综合征；核型分析；地西他滨；去甲基化；疗效

骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞的具有高度异质性的恶性血液系统疾病，其以病态造血，高风险向急性白血病转化为特征，临床上表现为难治性一系或多系细胞减少。原发性MDS的病因尚不清楚，继发性MDS多与密切接触放射线、烷化剂、有机毒物等有关。染色体核型异常在MDS患者的检出率达40%～70%，其在MDS的发生、发展过程中具有重要意义。DNA异常甲基化导致的抑癌基因失活与MDS的发生及进展密切相关。美国FDA于2006年批准地西他滨用于治疗MDS患者。推荐方案包括：地西他滨40～45 mg·m-2×3 d和地西他滨15～20 mg·m-2×5 d，4～6周为1个疗程，至少4个疗程[1]。现回顾性分析我科收治的48例患者染色体核型对MDS患者的诊断及预后的影响，同时比较两种地西他滨方案治疗MDS患者的临床疗效。

1资料与方法

1.1临床资料 收集2012年8月—2015年10月于我院确诊为MDS的患者48例，均采用地西他滨方案化疗。所有患者治疗前均行血常规、骨髓细胞学、骨髓病理、免疫分型、细胞遗传学检查明确诊断。诊断及分型均符合MDS WHO(2008)分型标准。参照IPSS-R预后积分系统将患者分为极低危组(≤1.5分)1例、低危组(2～3分)9例、中危组(3.5～4分)13例、高危组(4.5～6分)13例、极高危组(>6分)12例。3 d方案组20例，男11例，女9例，年龄32～78岁，平均年龄57岁，中位年龄58岁，其中RCMD患者3例，RAEB-1患者8例，RAEB-2患者9例。5 d方案组28例，男16例，女12例，年龄23～74岁，平均年龄54.6岁，中位年龄53岁，其中RARS患者1例，RCMD患者5例，RAEB-1患者10例，RAEB-2患者12例。48例MDS患者的临床资料见表1。

表1 　48例MDS患者的临床资料/n

1.2方法

1.2.1染色体核型分析所有患者均在疾病初诊未治疗前抽取骨髓，将骨髓细胞进行24 h短期培养，应用R显带技术进行常规染色体显带并分析。核型分析按ISCN，2005《人类细胞遗传学国际命名体制》进行描述。

1.2.2治疗方法 48例患者均自愿签署知情同意书后使用地西他滨治疗，具体如下：3 d方案地西他滨每天45 mg·m-2，QD,静脉滴注，连用3 d，28 d为一个疗程。5 d方案地西他滨每天20 mg·m-2,QD,静脉滴注，连用5 d，28 d为一个疗程。48例患者均经过至少2个疗程地西他滨方案治疗，比较2个疗程后3 d和5 d方案的疗效及安全性。

支持治疗：治疗过程中需密切关注化疗相关副反应，加强对症支持治疗，预防口腔感染及肛周感染。如果出现感染征象，积极完善相关检查，查找病原菌并使用抗生素治疗。每天或隔天监测患者血常规及肝肾功能情况，适时给予成分血输注。

1.3疗效及不良反应评定标准 参照2006年国际工作组提出的MDS的IWG疗效标准[2]进行疗效评定，将疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，血液学缓解(HI)，病情稳定(SD)，疾病进展(PD)。总反应率(ORR)为CR率、PR率、HI率之和。按照WHO化疗药物不良反应分级标准判定不良反应。

1.4随访48例患者均通过医院登记系统、电话、邮件等方式进行随访，生存期按照患者确诊至死亡或者确诊至2015年10月26日计算。

2结果

2.1随访情况 随访至2015年10月26日，中位随访时间19(3～45)个月,48例患者中，19例存活，22例死亡，7例失访。死亡患者中位生存时间11(3～28)个月。

2.2染色体结果分析48例患者中检出正常染色体核型28例，异常染色体核型20例，异常染色体核型占所有患者的41.67%,其中单纯数目异常6例，单纯结构异常5例，9例为同时存在两种异常。检出率较高的异常染色体核型为+8、20q-、+Y/-Y。在异常染色体核型中+8所占比例最高,检出率达25%。对各亚型分析发现，RAEB-1、RAEB-2检出异常染色体核型分别为44.4%及47.6%，在各亚型中检出率相对较高,见表2 。

根据IPSS-R预后积分系统对48例患者进行分组，极低危组、低危组、中危组、高危组、极高危组中异常染色体核型检出率分别为0、11.11%、23.08%、46.15%、83.33%，随着危险分层的增加，异常染色体核型检出率逐渐增加(P<0.05)。48例患者中有9例患者在随访期间进展为急性髓系白血病，转化率为18.75%，中危组1例(7.69%)，高危组3例(23.08%)，极高危组5例(41.67%)，其中正常染色体核型2例，异常染色体核型7例，随着危险程度的增加，转化为急性白血病的机率增加(P<0.05)，见表2 。

表2　染色体核型结果

2.3临床疗效总疗效及疗程完成情况：48例MDS患者完全缓解(CR)7例，部分缓解(PR)3例，血液学缓解(HI)9例，疾病稳定(SD)3例，疾病进展(PD)26例，总反应率为39.58%；中位治疗3个疗程，平均2.7个疗程。

分组疗效:48例患者化疗2个疗程后的疗效对比见表3，两组总反应率比较无明显差异(P>0.05)。

表3　48例MDS患者接受3 d和5 d方案的临床疗效

2.4不良反应

2.4.1骨髓抑制主要表现为中性粒细胞缺乏(<0.5×109·L-1)和血小板减少(<20×109·L-1)，其中Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制41例，其余7例患者骨髓抑制较轻。

2.4.2感染 其中3 d方案组1例死于第二疗程化疗后骨髓抑制引起的严重肺部感染，其余病人均未发生严重胃肠道反应及肝、肾功能损害，均能耐受及顺利完成化疗。

2.4.3出血 48例患者中2例出现脑出血，6例出现皮肤黏膜出血，予以止血药物及血小板等对症支持治疗后，上述症状好转。

表4　两组患者不良反应发生情况

3讨论

研究报道显示[3]，40%～70%的原发性MDS患者在初诊时存在染色体核型异常。本研究中，48例患者中检出异常染色体核型20例，占所有患者的41.67%，与相关报道结果接近，异常染色体核型中，单纯数目异常6例，单纯结构异常5例，检出率较高的异常染色体核型为+8、20q-、+Y/-Y，检出的常见异常染色体核型与文献报道相似[4-5]。对各亚型分析发现，RAEB-1、RAEB-2检出异常染色体核型分别为44.44%及47.62%，在各亚型中检出率相对较高,这与安利等的报道结果一致[6]。

我们根据IPSS-R预后积分系统将48例患者分为5组，随着危险分层逐渐增加，异常染色体核型检出率逐渐增加(P<0.05)。本文48例患者中，9例在病程中进展为急性髓系白血病，其中2例为正常染色体核型，7例为异常染色体核型，随着危险分层的增加，向急性白血病的转化率增加。

对于MDS患者治疗方案的选择，目前国内外一致认为应采用危险分层的个体化治疗方法，但大多数诊断MDS的患者年龄较大，干细胞来源受限，可以接受移植的患者少之又少。而小剂量化学药物治疗对中高危的患者疗效低、复发率高[7]。

地西他滨(decitabine，DCA)是一种DNA甲基化转移酶抑制剂，其不可逆地抑制甲基化转移酶的活性，诱导DNA去甲基化，使沉默的抑癌基因重新激活，从而达到治疗MDS的目的[8]。地西他滨的去甲基化具有双重作用机制，低剂量可促进细胞分化[9]；高剂量则引起细胞毒作用。

地西他滨的最佳给药方案，目前临床仍在研究阶段，Ⅲ期临床随机研究显示，3 d方案和5 d方案相比，5 d方案效果更佳，且地西他滨疗程数增加，可进一步提高疗效[10]。Wijermans等[11]采用地西他滨(每天40～50 mg·m-2,连用3 d)治疗欧洲177例患者，总反应率为47%(完全缓解24%，部分缓解10%，血液学缓解13%)，中位生存时间为15个月。而Kantarjian等[12]研究认为地西他滨最佳治疗方案为每天20 mg·m-2，连用5 d，且定期重复治疗。本文研究结果与上述结论相似，地西他滨3 d方案组和5 d方案组的CR率分别为10%和17.86%(P>0.05)，ORR分别为30%和46.43%(P>0.05)，可以看出5 d剂量组有效率相对较高，但差异无统计学意义。但本研究病例数偏少,可能存在由于样本量不足引起的统计偏倚,故上述结论需进一步扩大样本量进行验证。

地西他滨治疗后主要的不良反应为骨髓抑制引起的感染和出血。患者骨髓抑制时间较长，肺部感染发生率高，因此我们在使用地西他滨前予以静脉抗细菌及抗真菌药物进行预防[13]，同时加强病房的消毒隔离措施[14]，每周复查胸部CT了解肺部影像学变化，降低因肺部感染引起的病死率。Steensma等[1]报道的ADOPT临床试验中，患者发生肺部感染的概率为11%。我们的研究中，肺部感染的发生率为52.08%，高于国外报道。其中3 d方案组1例死于第二疗程化疗后骨髓抑制引起的严重的肺部感染，其余病人均安全度过骨髓抑制期。在两组患者化疗产生的不良反应中3 d方案组与5 d方案组的骨髓抑制差异有统计学意义，值得关注的是5 d方案组的感染发生率与出血发生率均低于3 d方案组，差异有统计学意义，这与徐玉秀等[15]报道相似。

综上所述，根据IPSS-R预后积分系统，随着危险分层的增加，异常染色体核型检出率增加，同时转化为急性白血病的几率增加，由此我们认为异常染色体核型的检出对MDS诊断、治疗及判断预后起决定性作用。针对MDS患者除采用最佳对症支持治疗外，地西他滨可作为一个新的治疗手段，5 d方案组与3 d方案组疗效相似，5 d剂量组治疗有效率相对较高，效果更为显著。观察血液学不良反应，以骨髓抑制、感染、出血最为常见，5 d方案组较3 d方案组不良反应明显降低。治疗过程中需加强抗感染及输血等对症支持治疗，以从整体上改善预后，提高患者生存质量。

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Karyotype of patients with myelodysplastic syndromes and the comparative analysis of two treatment regimens

JIANG Hui,ZENG Qing-shu,RUAN Min,et al

(DepartmentofHematology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei,Anhui230022,China)

Abstract:ObjectiveTo investigate the relationship between cytogenetic markers and prognosis in cases with primary myelodysplastic syndromes(MDS). To observe the clinical safety and efficacy of decitabine in the 3-day regimen and the 5-day regimen for patients with myelodysplastic syndromes(MDS). MethodsThe clinical data of 48 patients (3 day 20,5 day 28) with MDS were retrospectively analyzed. The relationship between karyotype and prognosis was analyzed. The adverse effect and efficacy of the two regimens were observed and compared. Results Twenty-one out of 48 patients (41.67%) showed karyotypic abnormalities. The rates of abnormal karyotype in RAEB-1, RAEB-2 were much higher than others MDS. An analysis based on IPSS-R Scoring System showed that advanced risk stratification gradually enhanced the incidence of karyotypic abnormalities (P<0.05). In addition, the probability of evolution to leukemia increased with the higher IPSS-R score (P<0.05). There was no significant difference between the two regimens in the overall response rates (3 day 30% vs 5 day 46.43%, P>0.05). Adverse events including myelosuppression，infection and bleeding were mainly caused by decitabine, and the incidences of adverse effect in 5-day regimen were significantly lower than 3-day regimen (P<0.05). Conclusion Karyotype analysis has a great value for the diagnosis and prognosis of MDS. The efficacy of 3-day regimen and 5-day regimen was similar, and the incidences of adverse effect in 3-day regimen were significantly higher than 5-day regimen, which is valuable for popularization.

Key words：myelodysplastic syndromes；karyotyping;decitabine;demethylation；efficacy

(收稿日期：2016-01-11，修回日期：2016-02-10)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.04.025

通信作者：曾庆曙，男，主任医师，硕士生导师，研究方向：血液病的诊断及治疗，E-mail：zengqingshu@medmail.com.cn