菩人丹对T2DM胰腺微血管损伤大鼠胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗的影响*

刘祖涵，张梓倩

（1.北京大学国际医院药剂科，北京　102206；2.中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所药物代谢室，北京　100050）

·实验研究·

菩人丹对T2DM胰腺微血管损伤大鼠胰岛β细胞功能及胰岛素抵抗的影响*

刘祖涵1，张梓倩2

（1.北京大学国际医院药剂科，北京102206；2.中国医学科学院，北京协和医学院药物研究所药物代谢室，北京100050）

［目的］菩人丹超微粉对2型糖尿病（T2DM）胰腺微血管损伤大鼠胰岛β细胞分泌功能的影响，并探讨其作用机制。［方法］随机选取SPF级雄性Wistar大鼠，采取灌胃自制的脂肪乳结合尾静脉快速注射链脲佐菌素（STZ）30 mg/kg进行模型复制。1周后，将成模大鼠按血糖结合体质量分层随机分为模型组、菩人丹超微粉组（PRD组）、马来酸罗格列酮组和降糖通脉片组，另设同批次雄性Wistar大鼠28只为空白对照组，共5个组。各组分别给予相应药物治疗，每天灌胃1次，正常组及模型组以同比剂量蒸馏水灌胃，均连续灌胃4周。各组均给予普通饲料喂养。4周后，进行口服葡萄糖耐量实验、静脉注射葡萄糖-胰岛素释放实验、葡萄糖-胰岛素曲线下面积比值（FINS-AUC/FBGAUC）计算、胰岛β细胞功能评估及相关指数评定。［结果］口服葡萄糖耐量实验中，PRD组血糖在2 h内的降低趋势近似空白对照组，餐后2 h血糖（PG2 h）基本接近糖负荷前的血糖水平［餐后血糖（PG0 h）：14.80±1.42；PG2 h：16.17± 2.91］。静脉注射葡萄糖-胰岛素释放试验中，PRD组第1时相分泌峰出现在5 min左右，速度相对较快，且胰岛素分泌量较多；第2时相分泌峰出现时间约在30 min左右，基本符合胰岛素短脉冲和长脉冲的分泌模型。PRD组的FINSAUC/FBG-AUC显著增加（P＜0.01）。PRD组胰岛β细胞分泌功能增强，胰岛素分泌增加，胰岛素敏感性提升，胰岛素抵抗性降低。［结论］菩人丹超微粉可能通过修复脾肾脏腑机能，改善微环境和血流，进而修复胰岛β细胞损伤结构形态和功能，提高胰岛素敏感性，调节糖耐量失常，恢复正常胰岛素双时相分泌。

菩人丹超微粉；2型糖尿病；胰腺微血管；胰岛β细胞；胰岛素抵抗

2型糖尿病（T2DM）的发病机制主要体现在胰岛素分泌功能障碍和胰岛素抵抗（IR）。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）表明，新诊断的T2DM患者胰岛β细胞功能损伤已达50%。胰岛β细胞功能损伤贯穿糖尿病的发病始终，且是进行性的，最后会完全衰竭［1］。而早期大部分胰岛β细胞的功能尚未完全丧失，通过积极正确的治疗，可以修复胰岛β细胞功能［2］。IR是T2DM临床过程的早期缺陷，并贯穿于T2DM始终。目前保护胰岛β细胞的西药存在相应的禁忌证及胃肠功能紊乱、水肿等不良反应［3］，而中药是基于中医整体观念保护或修复胰岛β细胞，具有多靶点、多途径、安全性高等优势，受到学术界的关注。菩人丹超微粉具有益气养阴、清热生津、活血化瘀、补益肝肾的功效，能较好地改善血液循环、增进缺血组织细胞的血供，改善机体微环境。本课题旨在研究菩人丹超微粉对T2DM胰腺微血管损伤大鼠胰岛β细胞分泌功能及胰岛素抵抗的影响，并探讨其作用机制。

1　实验材料

1.1实验动物SPF级雄性Wistar大鼠160只，体质量（160±20）g，由北京大学医学部实验动物科学部提供，合格证号：SCXK（京）2006-0008。

1.2脂肪乳（改良方）的制备脂肪乳由胆固醇、猪油、丙基硫氧嘧啶、谷氨酸钠、果糖、蔗糖组成，按照乳剂制备工艺分别溶解，最后按比例乳化制得。

1.3主要试剂短效胰岛素，丹麦诺和德公司；链脲佐菌素（STZ），Sigma公司；糖化血红蛋白试剂盒，美国伯乐公司；葡萄糖试剂盒、总胆固醇（TC）试剂盒、甘油三酯（TG）试剂盒、高密度脂蛋白（HDL-C）试剂盒、低密度脂蛋白（LDL-C）试剂盒，均由中生北控生物科技股份有限公司提供；胰岛素抗体，北京博奥森生物技术有限公司；胰高血糖素抗体，武汉博士德生物工程有限公司；双染检测试剂盒，北京中杉金桥生物技术有限公司；苏木精-伊红，北京世济合力生物科技有限公司；石蜡，北京首医临床医学科技中心；封片剂、柠檬酸缓冲液、10%福尔马林溶液、95%乙醇溶液、无水乙醇溶液、双氧水（H2O2）、磷酸盐缓冲液（PBS）、甲醛、二甲苯、1%盐酸乙醇、氨水等。

*基金项目：国家自然科学基金项目（30873249）。

作者简介：刘祖涵（1983-），女，硕士研究生，药师，主要从事中药治疗糖尿病及其并发症的研究。

1.4仪器设备SN-695B r放免计量仪，中国上海；日立7020生化检测仪，日本；BIO-RADD-10糖化血红蛋白检测仪，美国；ALARIS Asena GH微量注射泵，美国；强生血糖仪，美国；Eppendorf Centrifuge 5804冷冻离心机，德国；莱卡EG1150封蜡机、莱卡RM2235切片机、莱卡HI 1210展片机、莱卡HI 1220烤片机，德国；OLYMPUS BX51正置荧光显微镜，德国；Heidolph Laborota 20 Control旋转蒸发仪，德国；CHRIST ALPHA1-2冷冻干燥机，德国；MOOR激光多普勒血流成像仪LDI2，英国。

1.5主要实验药物及药材菩人丹超微粉，于北京中医药大学制药厂按药物制备工艺制得；苦瓜，取鲜苦瓜榨汁；丹参，何首乌、葛根、水蛭、人参，均购自北京同仁堂大药房。马来酸罗格列酮，葛兰素史克（天津）有限公司；降糖通脉片，江苏万高药业有限公司。

2　实验方法

2.1菩人丹超微粉制备苦瓜原汁过滤，减压浓缩；人参、丹参，粗碎，加水回流提取，浓缩；葛根、制何首乌加乙醇回流提取，浓缩；水蛭加乙醇回流提取，浓缩。合并上述提取液，喷雾干燥即得。

2.2模型复制方法SPF级雄性Wistar大鼠160只，体质量（160±20）g。随机选取130只大鼠，每日灌胃自制的脂肪乳10 mL/kg。另取30只大鼠作为空白对照组，灌胃同比剂量的蒸馏水。同时均喂以普通饲料。4周后，眶静脉取血，离心血清（2 500 r/min，10 min），放免法检测血清胰岛素，生化检测仪检测血糖判定胰岛素敏感指数。正糖钳实验方法结合胰岛素敏感指数判定胰岛素抗性。挑选胰岛素敏感指数下降的肥胖大鼠，空腹6 h，尾静脉快速注射STZ 30 mg/kg。1周后眶静脉取血，离心血清（2 500 r/min，10min），检测血糖高于7.0mmol/L的大鼠作为T2DM模型大鼠，同时测定血脂（TC、TG、LDL-C、HDL-C）含量。多普勒血流量测定仪检测胰腺组织血流量，杀检实验动物作病理观察。

2.3动物分组及给药将成模大鼠按血糖结合体质量分层随机分为模型组、菩人丹超微粉组（PRD组）、马来酸罗格列酮组和降糖通脉片组，另设同批次雄性Wistar大鼠28只为空白对照组，共5个组。各组分别给予相应药物治疗，每天灌胃1次，空白对照组及模型组以同比剂量蒸馏水灌胃，均连续灌胃4周。各组均给予普通饲料喂养。

2.4检测指标

2.4.1口服葡萄糖耐量实验（OGTT） 本研究中，实验前数日大鼠正常饮食饮水，于实验当日清晨6时禁食不禁水，空腹6 h后，眶静脉取血测空腹血糖，称体质量，灌胃葡萄糖，眶静脉取血测0、0.5、1、2 h时葡萄糖含量，推测胰岛素分泌情况。

2.4.2静脉注射葡萄糖-胰岛素释放实验（IVGTT）

本研究中，实验前数日大鼠正常饮食饮水，于实验当日清晨6时禁食不禁水，空腹6 h后，眶静脉取血测空腹胰岛素，称体质量静脉注射50%葡萄糖，眶静脉取血测0、5、10、30 min，1、2 h时葡萄糖和胰岛素水平，观察胰岛素分泌情况，分析胰岛β细胞功能。

2.4.3葡萄糖-胰岛素曲线下面积比值（FINS-AUC/ FBG-AUC）计算根据静脉注射葡萄糖-胰岛素释放实验曲线图，计算FINS-AUC/FBG-AUC。

2.4.4胰岛β细胞功能评估1）胰岛素分泌指数（FBCI）=FINS/FBG。2）修订后的胰岛素分泌指数（MBCI）=（FINS×FPG）/［餐后2 h血糖（PG2 h）+餐后1 h血糖（PG1 h）-7.0］。

2.4.5胰岛素相关指数评定1）胰岛素敏感指数（ISI）=1/（FPG×FINS）。2）胰岛素抵抗指数（HOMAIR）=（FPG×FINS）/22.5。

2.5统计学处理采用SPSS 13.0专用统计分析软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，单因素设计组间比较采用单因素方差分析，重复测量设计资料比较采用重复测量方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。OLYMPUS BX51显微镜观察记录图像。Image-Pro Plus彩色图像分析系统进行定量分析组织切片。

3　结果

3.1OGTT模型组2 h内的血糖降低缓慢，且处于极高血糖状态［餐后0.5 h血糖（PG0.5 h）：35.19±1.41；PG1 h：33.41±1.94；PG2 h：28.81±2.61］。PRD组的PG2 h血糖基本接近糖负荷前的血糖水平 ［餐后血糖（PG0 h）：14.80±1.42；PG2 h：16.17±2.91］，与模型组相比，具有统计学差异（P＜0.01），但血糖控制水平不及空白对照组，有统计学差异。降糖通脉片组和马来酸罗格列酮组的血糖变化与PRD组相似。见表1。

表1　口服糖耐量口服实验（±s）Tab.1　Oral glucose tolerance test（±s）

表1　口服糖耐量口服实验（±s）Tab.1　Oral glucose tolerance test（±s）

注：与模型组比，*P＜0.05，**P＜0.01；与空白对照组比，#P＜0.05，##P＜0.01。

组别　例数　葡萄糖负荷后不同时间的血糖值（mmol/L）0 h　0.5 h　1 h　2 h空白对照组　10 5.17±0.10　11.87±0.59　9.11±0.23　6.75±0.24模型组　10 22.02±1.39##35.19±1.41##33.41±1.94##28.81±2.61##PRD组　10 14.80±1.42**25.95±2.60*20.15±3.22**16.17±2.91**降糖通脉片组　10 15.25±2.44**26.91±3.23**20.33±3.46**16.45±0.92**罗格列酮组　10 12.06±1.09*23.42±2.04**17.66±3.00**14.92±1.00**

3.2IVGTT模型组胰岛素的第1时相分泌出现时间缓慢，约在30 min左右，且胰岛素分泌量较少；第2时相分泌峰出现也较迟，约在1 h左右，且分泌量降低。该组血糖值降低缓慢，且一直处于极高血糖状态。PRD组第1时相分泌峰出现在5 min左右，速度相对较快，且胰岛素分泌量较多；第2时相分泌峰出现时间约在30 min左右，基本符合胰岛素短脉冲和长脉冲的分泌模型。血糖逐渐恢复到接近静脉注射前的水平，该组血糖得到有效控制；但结果不及空白组，且差异有显著性（P＜0.01）。降糖通脉片组和罗格列酮组与PRD组趋势相似，但第2时相分泌峰出现不明显。见表2、表3。

3.3FINS-AUC/FBG-AUC计算模型组FINSAUC/FBG-AUC显著低于空白对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。与模型组相比，PRD组FINSAUC/FBG-AUC均显著增加，有统计学差异（P＜0.01），降糖通脉片组和罗格列酮组结果与PRD组相似。见表4。

3.4胰岛β细胞功能评估MBCI（或FBCI）：与模型组相比，PRD组的MBCI（或FBCI）有显著性增高（P＜0.01），PRD组与降糖通脉片组和罗格列酮组的评判结果相似。见表4。

表2　各组IVGTT胰岛素水平比较（±s）Tab.2　Comparison of IVGTT insulin levels in each group（±s）uIU/mL

表2　各组IVGTT胰岛素水平比较（±s）Tab.2　Comparison of IVGTT insulin levels in each group（±s）uIU/mL

时间0 min　5 min　10 min　30 min空白对照组　10　30.52±0.65　81.64±5.81　78.91±5.57　62.17±5.15模型组　10　24.63±1.63　33.94±2.01　38.75±2.45　43.98±3.64 PRD组　10　26.95±2.68　74.13±5.86　70.97±5.53　70.10±5.38降糖通脉片组　10　29.78±4.32　72.06±6.13　70.14±6.22　61.55±5.79罗格列酮组　10　31.68±2.99　76.84±5.96　70.09±5.58　69.51±5.13组别　动物数60 min 59.62±5.86 35.80±3.59 52.04±5.65 42.07±5.11 50.47±4.84 120 min 41.60±4.93 28.56±3.67 44.65±5.07 33.59±4.25 38.46±4.15

表3　各组IVGTT血糖水平比较（±s）Tab.3　Comparison of IVGTT blood sugar levels of each group（±s）mmol/L

表3　各组IVGTT血糖水平比较（±s）Tab.3　Comparison of IVGTT blood sugar levels of each group（±s）mmol/L

时间0 min　5 min　10 min　30 min空白对照组　10　4.25±0.08　12.30±0.11　8.89±0.20　6.06±0.24模型组　10　20.05±1.22　35.02±2.11　35.02±2.16　36.83±1.87 PRD组　10　14.67±1.48　24.66±2.38　22.56±3.25　18.75±2.64降糖通脉片组　10　16.83±2.76　26.75±4.61　24.81±2.89　22.40±3.06罗格列酮组　10　10.50±0.96　20.03±1.42　18.79±1.60　17.34±1.61组别　动物数60 min 6.01±0.18 31.10±1.88 18.68±2.96 22.33±2.65 15.05±2.66 120 min 5.91±0.19 29.51±2.23 16.94±2.77 18.92±1.09 14.81±0.99

表4　胰岛素β细胞功能指标及胰岛素抵抗指数对比（±s）Tab.4　Comparison of pancreatic β cell functional ilndexes and IR index（±s）

表4　胰岛素β细胞功能指标及胰岛素抵抗指数对比（±s）Tab.4　Comparison of pancreatic β cell functional ilndexes and IR index（±s）

注：与模型组比较:*P＜0.05，**P＜0.01；与空白对照组比较:#P＜0.05，##P＜0.01。

功能指标空白对照组模型组PRD组降糖通脉片组罗格列酮组动物数10 10 10 10 10 INS-AUC/GLU-AUC　FBCI　MBCI　ISI　HOMA-IR 8.48±1.35　6.01±0.85　42.50±6.17　0.0057±0.0002　7.80±1.23 1.15±0.42##　1.02±0.11##　8.93±2.64##　0.0018±0.0002#　22.10±1.96##3.01±0.36**　2.05±0.31**　16.74±4.56*　0.0023±0.0001*　18.50±1.58* 2.42±0.44*　1.80±0.20*　14.26±4.24*　0.0022±0.0001*　20.40±2.04 3.83±0.26**　2.74±0.28**　19.05±4.97**　0.0027±0.0002**　16.90±1.37*

3.5IR相关指数评定ISI：与模型组相比，PRD组的ISI有显著性增高（P＜0.01），PRD组与降糖通脉片组和罗格列酮组的评判结果相似。IR：与模型组相比，PRD组的IR有显著性降低（P＜0.01），PRD组与降糖通脉片组和罗格列酮组的评判结果相似。见表4。

4　讨论

4.1菩人丹治疗糖尿病的中医药理论糖尿病在中医属于“消渴病”，多为气血不足、阴虚火旺、脾脏亏虚所致。菩人丹由苦瓜、人参、丹参、葛根、制何首乌、水蛭等组成；具有益气养阴、清热生津、活血化瘀、补益肝肾之功效。苦瓜益气养阴清热；具有类胰岛素样作用［4-6］，也可增强胰岛β细胞功能［7-8］，是该方的主药。人参大补元气、补脾生津；人参皂苷Rb1能增强靶器官对胰岛素的敏感性［9］。丹参活血调经、祛瘀凉血消痈；能显著降低DM小鼠血糖、糖化血清蛋白、甘油三酯含量；显著改善DM小鼠相对胰岛数量、面积，改善胰岛细胞结构和形态，保持胰岛活性，阻止胰岛凋亡［10-11］。葛根生津止渴功效，可降低血糖血脂和胰岛素抵抗［12］。何首乌补益精血，有效改善脂质代谢紊乱［13］。水蛭具有破血痛经、逐瘀消癥功效［14］。

4.2检测标准的选择1）Mathews等提出Homa Model（稳态模型），之后Haffner等对公式进行了修正，用来评估机体的胰岛素分泌水平及IR，其后至今的运用及验证的实验也证实了该检验标准的实用性和可重复性［15］。胰岛β细胞功能指数（HBCI）、MBCI是评判胰岛β细胞功能的常用指标。ISI和IRI是胰岛素敏感性评估的手段。

2）OGTT用于粗略评价胰岛β细胞功能，是筛选糖尿病的基本方法之一。正常者摄取一定量的葡萄糖后，血糖浓度暂时性升高，一定时间内血糖浓度又可恢复至正常空腹水平。若因内分泌功能失调等因素引起糖代谢失常时，摄入一定量的葡萄糖后，血糖浓度可急剧升高，而且短时间内不能恢复到原来的浓度水平，称为糖耐量失常。此实验是公认的标准［16］。

3）IVGTT通过静脉注射葡萄糖刺激胰岛β细胞释放胰岛素，测定空腹及糖刺激后血清胰岛素水平，推断胰岛β细胞的储备能力。正常受试者，静脉注射葡萄糖后，胰岛素呈双时相分泌，第1时相为急性胰岛素释放相，峰值出现在糖刺激的3～5 min，反映胰岛β细胞对急性刺激产生反应的能力。第2时相与血糖浓度持续升高的时间一致，峰值约在糖刺激后的30 min左右出现，反映胰岛β细胞持续分泌胰岛素的功能。而胰岛β细胞功能损伤者，第1时相出现的时间晚，且胰岛素分泌量偏少，第2时相也延后；曲线峰值后移，曲线趋于平坦，呈低平形状。

4）本研究的口服葡萄糖耐量实验中，PRD组血糖在2 h内的降低趋势近似空白对照组，PG2 h基本接近糖负荷前的血糖水平，有效控制了餐后血糖水平。IVGTT实验中，PRD组第1时相分泌峰出现在5 min左右，速度相对较快，且胰岛素分泌量较多；第2时相分泌峰出现时间约在30 min左右，基本符合胰岛素双时相分泌模型。PRD组的FINSAUC/FBG-AUC比模型组显著增加（P＜0.01）。PRD组胰岛β细胞分泌功能增强，胰岛素分泌量增加，胰岛素敏感性提升，胰岛素抵抗性降低。结合前期研究表明，其作用机制可能是通过改善微环境，修复胰岛细胞形态和结构，修复胰岛β细胞功能损伤，进而增强胰岛素的绝对分泌能力；也通过修复脾肾脏腑机能，改善血流，提高胰岛素敏感性，改善葡萄糖耐量异常，改善胰岛素的正常双时相分泌，但不能恢复到正常水平，说明有些损伤是不可逆的。其分子水平的作用机制也已进一步研究。

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（本文编辑：马英，滕晓东）

Effect of Purendan on the pancreatic β cell secretion and IR in pancreas micro-circulatory damage in rats with T2DM

LIU Zu-han1，ZHANG Zi-qian2
（1.Pharmacy Department，Peking University International Hospital，Beijing 102206，China；2.Department of Drug Metabolism，Institute of Materia Medica，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100050，China）

［Objective］To investigate the effect of Purendan（PRD）supermicro powder on the pancreatic β cell secretion in pancreas micro-circulatory damage in rats with T2DM，and explore the regulation mechanism for PRD in pancreatic β cell secretion.［Methods］Male wistar rats were administered intragastrically with fat milk and STZ and injected intravenously via the lateral caudal vein at a dose of 30 mg/kg.After 1 week，rats were randomly assigned to model group，PRD group，rosiglitazone maleate tablets group，and Jiangtang Tongmai tablet group.The 28 male wistar rats as control were also engaged in the experiment.Treatment were exerted according to grouping principles，and rats in control group and model group were administered intragastrically with the same dose of distilled water for 4 weeks.Then，oral glucose tolerance test，intravenous injection glucose-insulin release test，FINS-AUC/FBG-AUC，pancreatic β cell functional assessment and index of correlation were analyzed.［Results］In oral glucose tolerance test experiment，blood glucose in PRD group rats decreased within 2 h and was close to normal control，PG2 h approximated to plasma glucose level before given oral glucose ［PG0 h：（14.80±1.42）；PG2 h：（16.17±2.91）mmol/L］.In intravenous injection glucose-insulin release test，the significant secretion peak at the first phase were observed after 5 min in PRD treatment group，beside，secretion peak at the second phase were observed after 30 min，which conform to rapid and long pulsatile insulin secretion fashion.PRD significantly increased FINS-AUC/FBG-AUC（P＜0.01）. Meanwhile pancreatic β cell secretion were up-regulated，insulin secretion and sensitivity increased，and insulin resistivity decreased in PRD treatment group.［Conclusion］PRD supermicro powder possibly imporved glucose tolerance and insulin secretion in both phase via recovery of pancreatic β cell damage.

Purendan supermicro powder；T2DM；pancreas micro-circulatory；pancreatic β cell；insulin resistance

R285.5

A

1672-1519（2016）07-0414-05

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.07.09

2016-03-26）