中药“洗眼一号”涂膜剂的制备工艺研究

张　鹏，刘美欣，庞雅菊，陈鸿英，朱永智，陈　曦

（1.天津市眼科医院，天津　300022；2.天津市医药科学研究所，天津　300020）

中药“洗眼一号”涂膜剂的制备工艺研究

张鹏1，刘美欣1，庞雅菊1，陈鸿英2，朱永智2，陈曦1

（1.天津市眼科医院，天津300022；2.天津市医药科学研究所，天津300020）

［目的］优化中药“洗眼一号”涂膜剂制备工艺的各种因素，建立最佳制备工艺。并且确定其安全性。［方法］采用正交实验法，考察各种辅料的用量，主药浸膏的加入方式等单因素，以涂膜剂的成膜时间、柔韧性、均匀性及流动性等外观形状作为评价指标，确定涂膜剂的最佳制备工艺。［结果］优选的中药“洗眼一号”涂膜剂最佳各组分之比为蒸馏水∶乙醇∶丙酮∶聚乙烯醇（PVA）：浸膏=5∶2∶1∶1∶1时，得到的中药“洗眼一号”涂膜剂在成膜时间、柔韧性、均匀性及流动性等外观性状方面为最优。［结论］“洗眼一号”涂膜剂的制备工艺设计合理、简便可行，安全可靠。成膜时间、柔韧性、均匀性及流动性等均符合要求。

涂膜剂；中药“洗眼一号”；正交实验设计

涂膜剂是指药材经适宜溶剂和方法提取或溶解，与成膜材料制成的供外用涂抹，能形成薄膜的液体制剂［1-2］。本院中药协定处方“洗眼一号”是以大黄、黄连、黄芩、黄柏，用自动煎药包装机水煎制得的汤剂，为苦寒之品，可以清热，治疗热毒实症引起的外障眼病［3］。其君药为大黄，主药有效成分为大黄酸、大黄素、大黄酚等［4］。以往的治疗是取适量药液浸湿纱布进行局部湿敷，用药前需对患者进行讲解和指导，又因过程的繁琐使患者依从性差。本课题欲将这4味中药进行适当的提取［5］与成膜材料聚乙烯醇（PVA）制成涂膜剂，增强治疗效果，简化用药程序，增加患者的依从性。本研究利用正交实验法优化中药“洗眼一号”涂膜剂制备工艺的各种因素，建立最佳制备工艺。并且确定其安全性。

1　材料与实验方法

1.1仪器DA系列温度显示调节仪8002型恒温水浴箱（余姚市长江温度仪表厂）；Model C3860A型超声仪（CBL photoelectron technology）；HC·TP12A·1架盘药物天平（北京医用天平厂）；BZY150R型自动煎药包装机（天津三延精密机械有限公司）；醇度计等。

1.2试剂及药物乙醇（天津中瑞药业有限公司，批为141001）；丙酮（天津市化学试剂批发公司，批号为20140121）；PVA；天津市眼科医科院中药“洗眼一号”中的饮片及冰片来自于天津市中药饮片厂。

2　实验方法

2.1浸膏的制备过程

2.1.1中药“洗眼一号”药液的制备首先，取10剂“洗眼一号”，饮片总计400 g，使用自动煎药包装机进行煎煮。然后，加入水4 800 mL，浸泡20 min，然后将其煎煮90 min，最后制得的药液总计3 600 mL左右，每付约合360 mL。

2.1.2浸膏的制备将药液提取物用旋转蒸发仪浓缩，得到浸膏115 g。根据《中华人民共和国药典》的规定，1 g浸膏应合原材料2～5 g，本实验所制备的浸膏合原材料3.48 g，符合药典的规定［6］。

2.2空白膜的制备过程将一定量的PVA置于烧杯中，加入适量85%浓度的乙醇，浸泡过夜。第2天将浸泡好的PVA进行过滤，压干，反复2次，放置于阴凉处自然干燥，备用。取PVA置于烧杯中，然后将蒸馏水加入到烧杯中，在85℃水浴的条件下使其慢慢溶解，再缓慢滴加95%乙醇，边加边搅拌，待搅拌均匀后再缓慢加入丙酮，边加边搅拌，最后向烧杯中加入冰片适量，如果发现其中有气泡存在，则进行超声脱气，自然冷却即得。

2.3中药“洗眼一号”涂膜剂的制备过程将适量的PVA置于1号烧杯中，在85℃水浴加热的条件下将其溶于蒸馏水。然后将适量浸膏置于2号烧杯中，加入一定量蒸馏水，用玻璃棒将其搅拌均匀，使药物能完全溶解于蒸馏水中。之后再将溶解完全的药液倒入1号烧杯中，与PVA均匀混合。然后缓慢滴加95%乙醇，边加边搅拌，待搅拌完全后再缓慢加入丙酮，边加边搅拌，之后再加入氮酮和冰片适量，如果发现其中有气泡存在，则进行超声脱气，自然冷却即得。

2.4单因素考察

2.4.1PVA种类的影响药用的PVA分子量在30 000～200 000，平均聚合度为500～5 000，市场有高黏度、中黏度和低黏度的不同产品［7］。本实验起初选用的PVA甲，虽然在水中的溶解性比较好，但是由于其成膜时间较长，故舍弃。之后更换了PVA的种类，将聚合度小的PVA甲换为PVA聚合度较高的乙，虽然其水溶性不好，但在85℃水浴中也是可以溶解的，最后选用PVA乙作为本实验的成膜材料。

2.4.2PVA用量的选择经过多次试验，将PVA的用量确定为1 g，1 g PVA的用量正好可以供患者双眼使用一次。

2.4.395%乙醇用量的影响95%乙醇的用量与涂膜剂的成膜时间有很大关系，95%乙醇用量较多时，成膜时间较短，但是过多时，反而使成膜时间延长，在基本处方的其它成分不变的情况下，将95%乙醇的用量设1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 mL按涂膜剂的制备方法进行实验，结果表明95%乙醇用量为1～3mL时，涂膜剂的成膜时间较短。

2.4.4丙酮用量的影响丙酮在该涂膜剂中的作用是增加膜的塑性，在基本处方的其他成分不变的情况下，丙酮的用量设1、2、3、4、5、6 mL按涂膜剂的制备方法进行实验，发现丙酮的用量为1～2 mL时，所成膜的塑性是最适宜的。

2.4.5蒸馏水用量的影响蒸馏水作为该实验的溶剂，如果加入过多就会使该涂膜剂的成膜时间太长。如果加入过少又会使浸膏和PVA不能完全溶解，在基本处方的其他成分不变的情况下，将水的用量设5、10、15、20 mL按涂膜剂的制备方法进行试验，发现蒸馏水用量为5～10 mL时，效果较好。

2.4.6浸膏用量的影响浸膏作为该实验处方中的主药，经过多次实验，发现浸膏用量为1～1.5 g时，溶解的效果最好。

2.4.7冰片的影响冰片作为透皮吸收促进剂，用量较小，对此涂膜剂的质量控制和综合评分没有太大的影响，故暂不把冰片作为考察的因素。

2.5涂膜剂性能的评分指标涂膜剂评分的考察可以从两方面来考察，一是涂膜剂的成膜时间；二是涂膜剂的外观性状。两个因素的考察各占评分的50%，涂膜剂性能的综合得分=（15-成膜时间）×50%+外观形状×50%［8-10］。

2.5.1成膜时间的考察将涂膜剂均匀涂于皮肤表层，观察其成膜的时间，当成膜时间大于15 min时，成膜时间的得分为0。

2.5.2外观性状的考察将涂膜剂均匀涂于皮肤表层，观察其外观性状，可以根据涂膜剂的柔韧性、均匀性及流动性3个方面来进行考察。每个指标的分值为1～3分，效果好的为3分，效果一般的为2分，效果稍差的为1分。

2.6正交实验设计及结果根据单因素考察的结果，本实验对浸膏用量、95%乙醇用量、丙酮用量、蒸馏水用量这4种因素进行了优选，为了进一步筛选出涂膜剂的最佳处方，选用L9（34）正交实验表，因素与水平见表1，正交实验安排与结果分析见表2，方差分析结果见表3。按表1中的因素与水平进行涂膜剂制备的实验，实验共计9次，将每次实验的结果按照涂膜剂性能的评分指标进行评分，实验结果见表2，然后对表2进行数据处理，得到表3。根据两个表格中的数据可以得知，D因素具有显著性意义，对本实验的影响最大。最终得到中药“洗眼一号”涂膜剂优选的制备工艺为A1B1C1D1，即浸膏1g，95%乙醇2 mL，丙酮1 mL，蒸馏水5 mL。

表1因素与水平Tab.1　Factors and levels

2.7验证实验分别取蒸馏水、95%乙醇、PVA乙、丙酮、浸膏各5份，按照正交实验优选出的制备工艺A1B1C1D1进行验证实验，5份成品的综合得分依次为8.5、8.5、8、8.5、9，结果均较为理想。表明该正交试验设计的结果可靠。

3　涂膜剂的安全性考察—皮肤刺激性实验

3.1实验方法健康无伤家兔8只（北京科宇动物养殖中心提供，实验动物合格证号No.11401400000508，动物实验单位：天津市医药科学研究所），雌雄各半，体质量范围2.2～2.5 kg，随机分为破损皮肤组和完整皮肤组，试验前24 h在兔背部的脊柱两侧剪剃10 cm×15 cm区域兔毛，作为实验和观察部位。实验相当于脊柱两侧各选择2个区域，用手术刀在破损皮肤组家兔的背部脊柱两侧皮肤各轻轻划1个“井”字，大小2 cm×2 cm，以渗血为度。将0.5 mL样品直接涂布在破损皮肤的“井”字划痕上，左侧为样品区涂布涂膜剂样品，右侧为对照区涂布阴性对照液（0.9%氯化钠注射液）。用两层纱布覆盖涂布品，上面再用一层纱布覆盖.用胶布固定4 h后除去检品，在给药24 h和48 h后重复以上给药过程，每次检品都与“井”字划痕处皮肤接触4 h。完整皮肤组背部不划“井”字外，操作同破损皮肤组［11］。

表2　正交实验安排与结果分析Tab.2　Arrangement and result analysis of orthogonal experiment

表3　方差分析结果Tab.3　Variance analysis results

3.2观察结果除去敷贴物后24、48、72 h，观察敷贴部位皮肤组织反应。完整皮肤组和破损皮肤组在观察期限内的各个时间点，皮肤刺激程度分值均为0，样品对破损皮肤和完整皮肤均无刺激性。

［1］Tripathi S，Mehrotra G K，Dutta P K.Physicochemical and bioactivity ofcross-linkedchitosan-PVAfilmforfoodpackagingapplications［J］. Int J Biol Macromol，2009，45（4）:372.

［2］冯光富，涂禾，郭宏彦，等.涂膜剂论述近况［J］.中国医药指南，2012，10（21）：73-74.

［3］姜云.大黄、黄芩、黄连、黄柏在现代临床医学中的运用［J］.天津中医药，2008，25（3）:215.

［4］刘晶晶，张贵军，彭慧，等.与大黄功能对应的7种药效组分分析［J］.天津中医药，2014，31（1）:51-54.

［5］佟杰，李进，陈涛，等.正交试验优选银屑灵涂膜剂的提取工艺［J］.天津中医药，2007，26（1）:34-36.

［6］国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）［M］.北京：中国医药科技出版社，2010：附录11.

［7］郑俊民.药用高分子材料学［M］.北京：北京中国医药科技出版社，2000:150.

［8］钱丽萍，阙慧卿，林绥，等.正交试验选雷公藤涂膜剂的基质组成［J］.药物评价研究，2011，34（6）:442-444.

［9］程弘夏，雷晓璐，王仲，等.正交设计法优化黄柏涂膜剂成膜材料的制备工艺［J］.化学与生物工程，2012，29（8）:63-66.

［10］苏海萍，韩越.金黄涂膜剂的制备工艺研究［J］.现代药物与临床，2014，29（2）:151-153.

［11］宋西卫，夏庆梅，武昊昀，等.中药防敏润肌唇膏对皮肤刺激性和致敏性研究［J］.天津中医药，2010，27（2）:153-154.

（本文编辑：高杉，滕晓东）

Research on the preparation of“Ophthalmic Washing Solution No.1”Chinese traditional medicine liniment

ZHANG Peng1，LIU Mei-xin1，PANG Ya-ju1，CHEN Hong-ying2，ZHU Yong-zhi2，CHEN Xi1
（1.Tianjin Eye Hospital，Tianjin 300022，China；2.Tianjin Institute of Medical and Pharmaceutical Sciences，Tianjin 300020，China）

［Objective］To optimize the preparation process of different single factors such as dosage of accessories and addition way of medicine extracts in orthogonal experiment，to ensure the safety of“Ophthalmic Washing Solution No.1”Chinese traditional medicine liniment and establish a best one to ensure the safety.［Methods］To find the best preparation of the liniment by evaluating the filmforming time，flexibility，uniformity and fluidity and acute toxicity test on the basis of Chinese traditional medicine and natural medicine acute toxicity studies technical guidelines.［Results］The ratio in the best preparation of“Ophthalmic Washing Solution No.1”Chinese traditional medicine liniment which with the best film-forming time，flexibility，uniformity and fluidity was distilled water:ethanol: acetone:PVA:medicine extracts=5∶2∶1∶1∶1.［Conclusion］The preparation of“Ophthalmic Washing Solution No.1”Chinese traditional medicine liniment is reasonable，feasible and reliable.The film-forming time，flexibility，uniformity and fluidity can meet the requirements.

liniment；“Ophthalmic Washing Solution No.1”Chinese tratiditional medicine；orthogonal experimental design

R771

A

1672-1519（2016）07-0437-03

10.11656/j.issn.1672-1519.2016.07.14

张鹏（1984-），男，药师，主要从事药剂科门诊中药房相关工作。

刘美欣，E-mail：lmxing1964@sina.com。

2016-02-16）