梅毒治疗的系统回顾及进展

贾亚利　刘珏　蔡莺莲　吴黎明

[摘要]梅毒在近十余年发病率有逐年上升的趋势，特别是新出现了一些病患发生在男男性伴之间，成为一个新的社会问题。而梅毒的治疗在临床上已经相对规范和稳定。但是近几年出现了一些新的问题，例如：梅毒血清固定状态、合并艾滋病感染、孕妇梅毒、神经梅毒等特定人群。青霉素是治疗梅毒各个阶段的首选药物，但是本文也提出了不同的治疗方案建议。早期梅毒包括一、二期梅毒和早期潜伏梅毒的治疗方案BPG（苄星青霉素）240万单位，单次剂量肌肉注射。晚期和晚期潜伏梅毒采用BPG 240万单位一次三周连续给药共720万单位。血清固定的患者不会从再次治疗中受益。多西环索和头孢曲松也是治疗早期梅毒的有效药物。由于潜在的耐药性，阿奇霉素不应该被推荐治疗，除非所有的其他药物不可用。治疗的随访也是有必要的。治疗神经梅毒用水剂青霉素，通过持续输注1800万～2400万单位每日共持续10～14d。不幸的是，支持这一治疗方案的数据是推测出CSF（脑脊液）中的药物浓度而不是临床疗效。HIV感染者对比未合并感染者，需要加倍的注射疗程。怀孕妇女首选青霉素治疗，如果青霉素过敏尽量能够脱敏。

[关键词]梅毒；治疗

[中图分类号]R759.1 [文献标志码]A

梅毒是一种由性行为传播的感染梅毒螺旋体而引起的疾病。截至2015年梅毒螺旋体的发现已经有110年的历史，这种微生物以其独有的内在特征一直在逃避人类的探究和追杀。自从上世纪40年代青霉素发现以来，它的临床影响极大地降低了。截至2000年发病率进入最低值，但是从此后又逐步升高，截止目前每年新发病例超过5.5万例。青霉素作为治疗梅毒的选择已经超过半个世纪，但是在不同阶段的梅毒选择合适的治疗方案的争论一直存在。因为梅毒螺旋体至今还没有培养成功，因此没有一个金标准来评估治疗。作为替代，一种非直接的方法必须被用来评价疗效，这就是非梅毒螺旋体抗体滴度的变化。

1 公共卫生事件

梅毒也是一个重要的公共卫生问题，及时诊断和及时治疗是限制其传播的重要办法。未经处理的，大约有三分之一的患者进展至晚期，晚期梅毒可以引起不可逆转的心血管损害和中枢神经症状，甚至死亡。如果没有足够的筛查和治疗，死产、新生儿死亡、体重不足、早产和先天性梅毒等问题会影响超过一半的梅毒孕妇。此外，梅毒引起的生殖器溃疡与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染也息息相关。近年来，越来越多的梅毒病例发生在男男性行为者之中，男男性行为是一种高危的行为也伴发较高的艾滋病感染率，在2013年，在总报道中有超过1.6万人是患有一期和二期梅毒，其中四分之三是通过男男同性之间传播，一、二期梅毒最多发生在20-29岁的年轻人中间，相对于2006年以前是多发生在35-59岁之间。

2 梅毒分期

一般是根据症状和感染的时间来分类，梅毒的发生阶段可能会出现重叠。但是适当的分期最主要是为了确定感染和相应治疗的持续时间。一个早期梅毒的诊断意味着梅毒螺旋体的感染发生在2年以内。晚期梅毒的感染多超过2年甚至发生在几十年前。潜伏梅毒是指存在梅毒螺旋体感染，血清学检验阳性但无任何临床表现，它包括早期潜伏梅毒（感染2年内）和晚期潜伏梅毒（2年或更久的潜伏梅毒感染）。

3 治疗方法的分类及总结

3.1 梅毒的治疗

梅毒治疗的研究也持续了60年以上，各个研究者或者专家在这一方面也发表也很多篇文章，有前瞻性研究、随机临床试验、荟萃分析等。但是总的来说，还是归结为二大类，即青霉素和非青霉素治疗。

3.2 梅毒治疗反应的监测

诊断和治疗反应的评估依赖于血清学检测。梅毒螺旋体试验检测梅毒螺旋体抗原成分的抗体的特异性，而非螺旋体试验检测一种非特异性的胆固醇磷脂反应素抗体。非梅毒螺旋体血清学试验如性病研究实验室试验（VDRL）或者快速血浆反应素试验（RPR）用于检测治疗反应，它们通常关联疾病活动。不同的非梅毒螺旋体试验不提供互换性测量，例如RPR经常高于VDRL滴度。一般来说，4倍的非梅毒螺旋体抗体滴度的下降（例如滴度从1：32降至1：8）才意味着治疗有效果。但是最近随着分子生物学技术的发展，目前局部可以利用苍白螺旋体DNA做PCR检测，这样可以提高早期疾病的检出率。RPR在感染的早期（一般4周后）才会出现阳性反应（这与心磷脂抗体形成的时间有关）；另外一种在二期梅毒中出现“前带现象”也可能会导致误诊漏诊。这就要求临床医师关注为自己所服务的实验室的检测方法，如果有必要且高度怀疑，RPR在2-4周后复查。

3.3 血清固定状态

血清固定状态是指经过充分治疗后，非梅毒螺旋体抗体滴度下降但是不能完全转阴。还有一些患者在开始治疗前血清滴度就较低，治疗后滴度无变化或者滴度下降小于2倍，也被认为是血清固定状态。血清固定状态代表许多不同的现象，包括持续存在的低水平的螺旋体感染，宿主对感染反应的抗体的变异性，非梅毒感染情况下的组织炎症等。就梅毒患者来说，血清治愈率显著相关于疾病的阶段、性别、年龄、最初的RPR比例。一般一、二期梅毒比潜伏梅毒及三期梅毒更加容易血清固定；男性及年轻患者比女性及老年患者更容易血清治愈；最初RPR比例小于1：2或者大于1：64更有可能血清治愈。那么是否需要再治疗呢？相关的研究结果表明对梅毒血清固定的患者再予以注射3倍剂量的苄星青霉素在血清反应上无改善。这一点在我们临床医师上却经常反其道而行之。

3.4 对早期梅毒注射青霉素疗效

梅毒的治疗是基于感染的阶段与是否有中枢神经系统受累。梅毒螺旋体对青霉素是非常敏感的，这个抗菌药物的靶向是细菌细胞壁的合成。在它发现使用的60年中，还没有一个明确的案例证明它已经出现耐药。梅毒螺旋体分裂缓慢（大约30～33h），要求杀菌药物浓度的持续存在。药物的仓储式释放，实现了这一目标，且于近20年的观察，也成为主要的治疗手段。尽管高质量的研究有限，但是支持胃肠外使用青霉素，作为首选治疗方法的共识。对早期梅毒，从上世纪50年代开始集中研究的苄星青霉素G（BPG），展示了良好的治愈率，罕见的需要重新治疗。

3.5 对晚期和晚期潜伏梅毒注射青霉素疗效

极少有高质量研究数据指导晚期梅毒治疗。据推测，需要持续较长时间的青霉素治疗可能是因为在感染后期梅毒螺旋体分裂速度更慢，但这一概念的有效性尚未得到严格评估，只有很有限的数据存在对晚期潜伏梅毒的治疗研究。在2005年，Kiddugavu等做了一个临床随机研究818名患者假定晚期潜伏梅毒，分为二组，分别给予BPG 240万单位肌肉注射3次，另一组同时口服阿奇霉素，二组治愈率相当（分别为56%及63%）。目前的共识是单用BPG240万单位肌肉注射每周1次，共3周。

3.6 除青霉素外其他药物治疗的效果

非青霉素治疗梅毒的各项研究均较少。有报道称基于耐药性考虑，红霉素不再被推荐，但是，多西环素、阿奇霉素、头孢曲松仍然被认为是除青霉素外可以选择的治疗方法。

3.6.1 多西环素 一些回顾性的研究表明，强力霉索，四环素是治疗早期梅毒的有效手段，血清转阴率可以达到83%～100%。大多数研究采用口服多西环素100mg，2次/d，连服2周。多西环素同时也是对其他性传播疾病有治疗作用。然而，多西环索要求有口服2周的依从性，相对于BPG的单剂量肌注，结果不言而喻，这也不影响多西环素作为BPG的替代治疗。

3.6.2 头孢曲松钠 有研究显示，肌肉注射头孢曲松与青霉素相比也是有效的，这大部分试验都采用胃肠外给药10～15d，1～2g/d的剂量。相对于单剂量注射BPG，注射头孢曲松繁琐且价格昂贵，但对于同时存在其他感染性疾病，它也具有自己的优势，并且它也可以用于青霉素过敏的患者中。

3.6.3 阿奇霉素 根据长期以来的研究共识，单次剂量口服阿奇霉素1～2g，也是治疗早期梅毒的有效手段。但是阿奇霉素耐药突变的出现结果治疗失败。这样限制了它在一些国家的使用。在2007～2009年筛选的11例临床耐药样本中，发现23S rRNA A2058G为突变点（与大环内酯类抗生素治疗失败相关）。阿奇霉索也因为较大的消化的副作用，使它不再作为治疗梅毒的推荐药物。

3.6.4 吉-海反应 吉-海反应是用抗生素治疗梅毒的一个重要的不良反应事件，最常见于青霉素。这种反应表现为全身发热、皮疹、乏力、头痛、肌痛，多发于早期梅毒治疗的24h内。这种反应见于10%～35%的患者，但通常是有自限性的。产生的原因被认为是死亡的螺旋体释放脂蛋白，免疫复合物，导致细胞因子释放，引起一系列反应。

3.6.5 青霉素过敏与青霉素脱敏 鉴于梅毒有非青霉素治疗的可选择性，青霉素脱敏的需求有限，并且也没有得到很好的研究。然而，在某些情况下，青霉素的脱敏却是必须的选择。第一，神经梅毒患者以前曾出现过严重的过敏反应：第二，晚期梅毒患者青霉素过敏者：第三，任何一期梅毒孕妇但青霉素过敏者；第四，青霉素过敏的先天梅毒患儿。

3.7 特殊情况

3.7.1 神经梅毒 成功的神经梅毒治疗需要在脑脊液（CSF）中有足够的杀灭螺旋体的抗菌药物的浓度及时间，BPG不能使用是因为它达不到CSF中的浓度。静脉注射水剂青霉素可以在CSF中保持足够的浓度。普鲁卡因青霉素也能在CSF中达到杀灭螺旋体的水平，但是治疗方案因为需要多次肌肉注射而难以完成。对于青霉素过敏的神经梅毒患者脱敏是一个方法。还有头孢曲松也可以作为一种替代选择，一般用量为2g/d静脉滴注持续10～14d。但有时候青霉素与头孢曲松有交叉过敏，这时候治疗就是一种挑战，脱敏成了唯一的选择。

3.7.2 HIV合并感染者 梅毒与HIV感染之间紧密联系，最近新发的梅毒病例多发生在男男性伴（MSM）之间，AIDS患者中梅毒也有较高的感染率。很少有研究比较梅毒的治疗在合并HIV感染和单纯梅毒治疗，合并HIV感染增加了血清治疗失败的风险，当然这也是有争议的。也有研究比较血清治愈在合并和不合并HIV感染之间的血清反应率，结果证明成功率并无不同。另外有研究表明，在HIV感染患者中有血清下降较慢或者治疗失败风险，是因为较低的CD4细胞计数所致。也有数据显示HIV感染的梅毒患者在早期经过治疗后有较大的进展为神经梅毒的风险。基于这些观察，一些作者推荐更长期的青霉素治疗HIV感染的早期梅毒患者，用BPG240万单位肌注每周1次连续注射3周。而合并HIV感染的梅毒患者，其螺旋体也影响到HIV的感染过程，增加了HIV复制和减少了CIM细胞计数。所以在HIV感染的梅毒患者。其突出重要的为合理的对抗二种感染的治疗。

3.7.3 怀孕妇女 大多数先天梅毒患儿都来自早期梅毒孕妇，而多数的不良妊娠结果多来自未经治疗的三期梅毒，这也证实了在怀孕期梅毒筛查和治疗的重要性。孕期妇女梅毒的观察研究表明，基于梅毒分期的标准治疗方案是足够的。怀孕妇女治疗中吉一海反应的风险是显著的，包括引起早产和胎儿宫内窘迫。孕妇应该小心这个潜在的治疗之前的效果，但治疗不应该拖延或者隐瞒。不推荐替代青霉素的药物如多西环素（有潜在的婴儿毒性）和不能通过胎盘的药物如阿奇霉素。

4 总结

基于现有文献的回顾，早期梅毒包括一、二期梅毒和早期潜伏梅毒的治疗方案BPG 240万单位，单次剂量肌肉注射。晚期和晚期潜伏梅毒采用BPG 240万单位1次，3周连续给药共720万单位。治疗评估采取非螺旋体血清滴度，早期梅毒治疗后12个月转阴，晚期梅毒24个月。血清固定的患者不会从再次治疗中受益。多西环素和头孢曲松也是治疗早期梅毒的有效药物。由于潜在的耐药性，阿奇霉索不应该被推荐治疗，除非所有的其他药物不可用。治疗的随访也是有必要的。

治疗神经梅毒用水剂青霉素，通过持续输注1800万～2400万单位每日共持续10～14d。不幸的是，支持这一治疗方案的数据是推测出CSF中的药物浓度而不是临床疗效。HIV感染者对比未合并感染者，需要加倍的注射疗程。怀孕妇女首选青霉素治疗，如果青霉素过敏尽量能够脱敏。

5 结论

在本世纪初，梅毒的发病率已经下降到历史最低点，但是最近十年又有逐步增加的趋势，特别是高发于男男性接触者。青霉素是治疗梅毒各个阶段的首选药物，但是本文也提出了不同的治疗方案建议。所推荐的方案大都缺少临床严谨的数据支持，大多数现有的数据都缺乏疗效评估的金标准。此外，均一的诊断定义及治疗的结果在研究中都是缺乏的，这样限制了横向比较。大样本的，高质量的研究是有益的，尤其是在不成比例影响HIV感染人群，但似乎不太可能被执行。目前的建议主要是通过临床观察或者专家的意见，因为可以参考的数据有限且有时研究数据也互相冲突。积累的临床经验表明目前的指导方针是成功的。现有的临床数据支持青霉素作为首选的治疗方法，苄星青霉素G提供了一个更方便，直接且便于观察疗法相结合的方法。青霉素可能在未来的数年仍将是梅毒治疗的基石。

（收稿日期：2015-07-28）