多西他赛联合奥沙利铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的临床研究

王　军　　师迎旭　　李　凯

1.内蒙古自治区包头市肿瘤医院药剂科，内蒙古包头　014030；2.内蒙古自治区包头市肿瘤医院综合内科，内蒙古包头　014030；3.内蒙古医科大学附属医院检验科，内蒙古呼和浩特　010050

多西他赛联合奥沙利铂、5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的临床研究

王军1，2师迎旭3李凯2

1.内蒙古自治区包头市肿瘤医院药剂科，内蒙古包头014030；2.内蒙古自治区包头市肿瘤医院综合内科，内蒙古包头014030；3.内蒙古医科大学附属医院检验科，内蒙古呼和浩特010050

目的 观察多西他赛联合奥沙利铂、5-氟尿嘧啶对晚期胃癌患者的治疗效果。方法 回顾性分析62例接受多西他赛联合奥沙利铂、5-氟尿嘧啶治疗方案的晚期胃癌患者临床资料，观察近期疗效、毒副反应、中位无进展生存（PFS）时间及总生存（OS）时间。结果 62例患者中，部分缓解17例，病情稳定32例，疾病进展13例，总有效率为27.42%，疾病控制率为79.03%。中位随访14.2个月，中位PFS为5.7个月（95%CI 3.31～7.90），中位OS为13.7个月（95%CI2.2～22.6）。常见的不良反应为骨髓抑制和恶心、呕吐等消化道症状。多因素COX分析提示，近期疗效是PFS与OS的独立预后因素，治疗前患者的CA19-9水平是PFS的独立预后因素（P＜0.05）。结论 晚期胃癌接受多西他赛联合奥沙利铂、5-氟尿嘧啶的治疗方案，可耐受毒副反应，可作为晚期胃癌的化疗方案。

晚期胃癌；多西他赛；奥沙利铂；5-氟尿嘧啶

［Abstract］Objective To evaluate the clinical efficacy of Docetaxel，Oxaliplatin and 5-Fluorouracil combination chemotherapy in the treatment of patients with advanced gastric cancer.Methods The clinical data including shortterm effects，toxic and side effect，themedian progression-free survival（PFS）time and overall survival（OS）time of sixty-two advanced gastric cancer patients who were given the combination therapy regimen of Docetaxel，Oxaliplatin and 5-Fluorouracilwere analyzed retrospectively.Results Among 62 cases of patients，17 cases had partial remission，32 cases had stable disease，13 cases had progression of disease the overall response rate was 27.42%，disease control rate was 79.03%.Themedian follow-up of 14.2 months，PFSwas 5.7 months（95%CI 3.31-7.90），and OSwas 13.7 months（95%CI 2.2-22.6）.Themost common adverse effectswere bonemarrow suppression，gastro-intestinal toxicity. Multi-factor COX regression analysis showed that short-term effects was the independent prognostic factor of PFS and OS，and the CA19-9 level before treatmentwas the independent prognostic factors of PFS（P＜0.05）.Conclusion The advanced gastric cancer patientswho received the combination chemotherapy regimen of Docetaxel，Oxaliplatin and 5-Fluorouracil showed effectively and safely，and the combination chemotherapy regimen is worthy of clinical promotion for patientswith advanced gastric cancer.

［Key words］Advanced gastric cancer；Docetaxel；Oxaliplatin；5-Fluorouracil

在我国，每年因胃癌（gastric cancer，GC）而死亡的人数高达60万例，占我国恶性肿瘤相关死亡原因的第2位［1-2］。因GC早期临床症状不显著，导致大多数病例在就诊时已处于晚期［3-5］。目前，常用的联合方案存在毒副作用较大、中位无进展生存时间（medianprogression-freesurvivaltime，mPFS）及总生存时间（overall survival，OS）较短等缺点，故寻找疗效更佳联合治疗方案尤为重要［6-8］。多西他赛是一种常用于治疗晚期肿瘤等的半合成的紫杉类药物［9］。报道称，多西他赛不论是单独用药还是与其他化疗药联合使用，均显示出对GC晚期患者良好的疗效［10-11］。本研究回顾性分析包头市肿瘤医院 （以下简称 “我院”）2012年5月～2015年6月收治的62例接受多西他赛联合奥沙利铂、5-FU联合治疗方案的晚期GC患者的临床资料，观察其临床疗效及安全性。现报道如下：

1　资料与方法

1.1一般资料

选取我院经病理或细胞学检查且接受多西他赛联合奥沙利铂、5-FU 3周方案治疗的62例晚期GC患者为研究对象，其中，男38例，女24例；年龄31～75岁，平均（52.16±8.47）岁。纳入标准：符合文献对于GC的诊断标准［12］；无化疗禁忌者。排除标准：既往接受过姑息性化疗者；胃部肿瘤无法实施手术切除及本人及家属不配合者。课题研究内容均事先征得受试对象或者近亲属知情同意，同时得到医院伦理道德委员会批准实施。

1.2方法

化疗方案：多西他赛75mg/（m2·d）（批号：13050112，江苏恒瑞医药股份有限公司生产）；奥沙利铂130mg/（m2·d2）（批号：10122801，江苏恒瑞医药股份有限公司生产）；5-氟尿嘧啶 400～500 mg/（m2·d）（批号：100626，上海旭东海普药业有限公司生产）。每3周为1个周期。每2个周期对受试对象进行全面检查。若周期治疗完成后，受试对象疗效为有效或病情稳定，则维持原化疗方案继续治疗。

1.3评价指标

近期疗效评价：依据世界卫生组织（WHO）制订的相关实体瘤疗效评定标准［13］对方案的近期疗效进行评价，即：完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progression of disease，PD）。总有效率（overall response rate，ORR）=CR+PR，疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。生存状况采用PFS与OS）评价。依据抗癌药物不良反应分级（NCICTC 2.0版对受试对象化疗过程中出现的不良反应进行评价，分为0～4级［14］。

1.4统计学方法

采用SPSS 13.0统计学软件进行数据分析，计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验；生存率和生存时间采用Kaplan-Meier法评估；多因素分析采用COX模型分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般临床资料

62例受试对象的肿瘤特征、治疗情况及治疗前肿瘤标志物CEA、CA19-9水平等情况见表1。

表1　一般临床资料（n=62）

2.2近期疗效

62例受试对象经过周期化疗药物治疗后，所有患者均评价疗效，无CR患者，PR 17例，SD 32例，PD 13例，ORR为27.42%，DCR为79.03%。见表2。

表2　接受化疗治疗的胃癌患者近期疗效［n（%）］

2.3接受化疗治疗的胃癌患者无进展生存情况

从受试对象接受化疗方案开始随访记录，截至到2015年6月31日，随访2.6～44.9个月，中位随访14.2个月，发生死亡48例，存活12例，失访2例，受试对象的中位PFS为5.7个月（95%CI 3.31～7.90）。见图1。

单因素分析及多因素COX回归分析结果表明，治疗前CA19-9水平及化疗的近期疗效是PFS的独立预后因素（P＜0.05）。见表3～4，图2～3。

2.4接受化疗治疗的胃癌患者总生存情况

从受试对象接受化疗方案开始随访记录，截至到2015年6月31日，受试对象的中位OS为13.7个月（95%CI 2.2～22.6）。见图4。

图1　接受化疗治疗的胃癌患者的生存函数

表3　影响受试对象PFS的单因素分析（n=62）

图2　治疗前CA19-9水平正常及升高组患者的PFS曲线

图3　近期疗效不同患者的PFS曲线

表4　PFS多因素COX回归分析

图4　受试对象的总生存曲线

单因素分析及多因素COX回归分析结果显示，近期疗效是OS的独立预后因素（风险系数为3.8；95% CI：1.6～8.1）。见表5、图5。

表5　受试对象总生存时间的单因素分析（n=62）

图5　近期疗效不同患者的OS曲线

2.5不良反应

最常见的不良反应为骨髓抑制和恶心、呕吐等消化道症状，发生率分别为75.1%和66.4%；腹泻10例，脱发7例，轻度神经毒性5例。因毒副作用而减少多西他赛和奥沙利铂治疗剂量5例，3例患者单独减少多西他赛治疗剂量，2例患者单独减少奥沙利铂治疗剂量。整个治疗过程中，没有发生与化疗相关的死亡事件。

3　讨论

GC由于多数患者在确诊时已经处于晚期，所以预后较差［16-17］。既往研究表明，GC晚期且伴有多部位复发转移的GC患者接受两种或者以上药物联合化疗治疗的方案，可使中位生存时间延长至1年甚至更长。但这些方案均存在不同程度的毒副作用［18-19］。

本研究中，62例GC晚期患者，随访持续3年多的时间，获得详实治疗数据。所有患者均评价疗效，CR为0例，而DCR达到79.03%。与苏丹等［19］的研究结果一致。本研究中，中位随访14.2个月，中位PFS为5.7个月，中位OS为13.7个月。张苗苗等［20］采用多西他赛联合奥沙利铂和5-氟尿嘧啶方案治疗晚期GC患者41例的临床研究结果表明，接受联合化疗后ORR为26.8%，DCR为78.0%，中位PFS为5.6个月，中位OS为12.3个月。与本研究结果一致，提示GC晚期患者接受多西他赛联合化疗方案能够获得较好的术后生存时间。

单因素分析及多因素COX回归分析表明，治疗前CA19-9水平及化疗的近期疗效是PFS的独立预后因素；化疗近期疗效是OS的独立预后因素。研究中化疗达PR或者SD的患者预后较PD患者好，可能是PD患者体质每况愈下导致差异。但肿瘤标志物CA19-9是否可以作为疗效评价的指标之一，目前没有统一的定论。故后续实验需扩大样本量继续观察。

此外，本研究化疗方案的最常见不良反应为骨髓抑制和恶心、呕吐等消化道症状。骨髓抑制和消化道不适症状发生率较其他研究高［21］，而腹泻、脱发及神经毒性发生率较低，可能原因：①5-氟尿嘧啶长时间持续静脉给药利于药物的吸收，大大提高了药物抗肿瘤活性；②奥沙利铂代替传统的顺铂药物；③本研究样本量偏少。整个治疗过程中，没有发生与化疗相关的死亡事件。这提示GC晚期患者对于该联合化疗方案的耐受性较好，可成为晚期GC患者的临床化疗方案。

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Clinical efficacy of Docetaxel，Oxaliplatin and 5-Fluorouracil combination chemotherapy in the treatment of patients with advanced gastric cancer

WANG Jun1，2SHIYingxu3LIKai2
1.Department of Pharmacy，Baotou Tumor Hospital，Inner Mongolia Autonomous Region，Baotou014030，China；2.DepartmentofGeneralMedicine，Baotou Tumor Hospital，InnerMongolia AutonomousRegion，Baotou014030，China；3.Department of Clinical Laboratory，the Affiliated Hospital of Inner Mongolia Medical University，Inner Mongolia Autonomous Region，Huhhot 010050，China

R969.4

A

1673-7210（2016）09（b）-0096-04

2016-06-04本文编辑：程铭）

教育部“春晖计划”项目（Z2012009）。

王军（1972-），男，硕士研究生，副主任药师，主要从事药物研究与药学管理工作。

李凯（1972-），男，博士，主任医师，主要从事肿瘤内科研究工作。