新型1,1-二氧代苯并异噻唑化合物的合成

翟娇娇,江健安,冀亚飞

·研究论文·

新型1,1-二氧代苯并异噻唑化合物的合成

翟娇娇,江健安*,冀亚飞*

(华东理工大学 药学院，上海 200237)

以Pd(OAc)2为催化剂，PhI(OAc)2为氧化剂，脂肪酸为溶剂，于100 ℃首次实现了1,1-二氧代苯并异噻唑导向的C(sp3)—H和C(sp2)—H活化/酰氧基化或羟基化反应，合成了10个新型的1,1-二氧代苯并异噻唑类化合物，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)[或 HR-MS(EI)]表征。

钯催化;1,1-二氧代苯并异噻唑;C(sp3)—H活化;C(sp2)—H活化;酰氧基化;羟基化;合成

1,1-二氧代苯并异噻唑化合物具有多种生物活性，可以作为潜在的丙型肝炎病毒NS5b抑制剂[1]、激酶抑制剂[2]、蛋白质法尼基转移酶(PFT)抑制剂[3]，同时也是构建多样性杂环化合物的重要合成子[4-6]。因此，该类化合物的合成具有重要意义。相比传统的方法，以1,1-二氧代苯并异噻唑为定位基团，过渡金属催化的C—H活化/官能化是合成此类化合物的最佳途径。然而，1,1-二氧代苯并异噻唑(硫酰基降低了氮原子的电子密度，使其与过渡金属的配位能力较弱，成为弱的定位基)导向的C—H活化/官能化研究较少，仅仅局限于C(sp2)—H活化/烯基化反应[7-10]。

本文尝试以定位能力较弱的1,1-二氧代苯并异噻唑为定位基，对尚未报道的C(sp3)—H活化/酰氧基化反应展开探索，发展了Pd(OAc)2-PhI(OAc)2的催化氧化体系，以1,1-二氧代3-叔丁基苯并异噻唑(1a)为底物在不同的脂肪酸溶剂中于100 ℃反应24 h，高效合成了5个新型的1,1-二氧代苯并异噻唑类化合物(2a～2e)，收率 78%～89%(Scheme 1)。这种高效的反应体系被扩展到C(sp2)—H活化/酰氧基化反应中，以1,1-二氧代3-苯基苯并异噻唑(3a)为反应底物，不同酸为溶剂，以74%～86%的收率高效合成了1,1-二氧代3-(2-酰氧基或羟基取代的苯基)苯并异噻唑化合物(4a～4c，Scheme 2)；以1,1-二氧代3-芳基苯并异噻唑(3d和3e)为反应底物，三氟乙酸为溶剂，分别以85%和76%的收率高效合成了1,1-二氧代3-(2-羟基取代的芳基)苯并异噻唑化合物(4d和4e，Scheme 2)。2a～2e和4a～4e为新化合物，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS(ESI)或[HR-MS(EI)]表征。首次实现了1,1-二氧代苯并异噻唑导向的芳基C(sp2)—H活化/酰氧基化或羟基化反应。

Scheme 1

Scheme 2

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XT4A型显微熔点仪(温度未校正)；Bruker AVANCE 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；QSTAR Pulsar I LC/TOF型和MSLC/TOP MS型质谱仪。

1a和3a,3d和3e按文献[11-12]方法合成；硅胶200～300目，青岛海洋化工厂；GF254硅胶板，烟台江友硅胶开发有限公司；Pd(OAc)2和PhI(OAc)2，萨恩化学技术(上海)有限公司；其余所用试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 合成

(1) 2a～2e和4a～4e的合成(以2a为例)

在反应瓶中依次加入1a 111.5 mg(0.5 mmol)、醋酸钯11.3 mg(0.05 mmol)、二醋酸碘苯322.0 mg(1.0 mmol)和乙酸2 mL，升温至100 ℃,反应24 h。冷却至室温，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液15 mL，调至pH 8～9，用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有机层，用水(3×60 mL)洗涤，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：A=乙酸乙酯/石油醚=1/15，V/V)纯化得2a。

用类似方法合成2b～2e和4a～4e。

2a：白色固体，收率87%,m.p.128～130 ℃;1H NMRδ:1.56(s,6H,CH3),2.03(s,3H,CH3),4.43(s,2H,OCH2),7.69～7.76(m,2H,ArH),7.91～7.96(m,2H,ArH);13C NMRδ:20.7,23.7 (2C),42.3,69.9,123.0,126.1,129.6,133.2,133.7,140.9,170.7,178.2;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H15NO4SNa{[M+Na]+}304.061 9,found 304.061 4。

2b：白色固体，收率89%,m.p.82～84 ℃;1H NMRδ:1.60(s,6H,CH3),3.82(s,2H,BrCH2),4.52(s,2H,OCH2),7.27～7.75(m,2H,ArH),7.91～7.95(m,2H,ArH);13C NMRδ:23.5 (2C),25.3,42.2,71.3,123.0,126.1,129.4,133.3,133.7,140.9,167.0,177.7;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H14NO4SBrNa{[M+Na]+}381.972 5,found 381.972 0。

2c：黄色油状液体，收率81%;1H NMRδ:1.62(s,6H,CH3),4.60(s,2H,OCH2),5.95(s,1H,CHCl2),7.71～7.78(m,2H,ArH),7.90～7.98(m,2H,ArH);13C NMRδ:23.3,29.7,42.2,64.0,72.3,123.1,126.0,129.2,133.4,133.8,140.8,164.2,177.4;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H13NO4SCl2Na{[M+Na]+}371.984 0,found 371.983 5。

2d：黄色油状液体，收率85%;1H NMRδ:1.66(s,6H,CH3),4.67(s,2H,OCH2),7.74～7.78(m,2H,ArH),7.92～7.98(m,2H,ArH);13C NMRδ:14.1,23.2,29.7,42.2,74.0,123.1,126.0,129.1,133.5,133.8,140.8,161.6,177.1;HR-MS(ESI)m/z:Calcd for C13H13NO4SCl3{[M+H]+}383.963 1,found 383.963 0。

2e：黄色油状液体，收率78%;1H NMRδ:1.17(s,6H,CH3),3.44(d,J=4.8 Hz,2H,OCH2),5.18(s,1H,OH),7.39(d,J=7.6 Hz,1H,ArH),7.56(t,J=7.6 Hz,1H,ArH),7.61(t,J=7.6 Hz,1H,ArH),7.93(d,J=7.6 Hz,1H,ArH);13C NMRδ:22.4 (2C),48.9,51.8,125.3,129.4,130.4,133.0,136.0,138.3,206.9;HR-MS(EI)m/z:Calcd for C11H13NO3S[M+]239.061 6,found 239.061 5。

4a：黄色固体，收率74%,m.p.104～106 ℃;1H NMRδ:2.20(s,3H,CH3),7.33～7.36(m,1H,ArH),7.44～7.49(m,1H,ArH),7.63～7.74(m,4H,ArH),7.75～7.80(m,1H,ArH),7.99(d,J=7.6 Hz,1H,ArH);13C NMRδ:20.8,122.9,123.4,124.0,126.1,126.3,129.9,130.8,133.4,133.6,133.8,140.1,148.9,169.0,169.3;HR-MS(EI)m/z:Calcd for C15H11NO4S[M+]301.040 9,found 301.040 7。

4b：黄色油状液体，收率86%;1H NMRδ:1.71 (d,J=6.8 Hz,3H,CH3),4.53(q,J=6.8 Hz,1H,CHCl),7.39(d,J=7.2 Hz,1H,ArH),7.50(t,J=7.2 Hz,1H,ArH),7.62～7.80(m,5H,ArH),7.97(d,J=7.2 Hz,1H,ArH);13C NMRδ:21.0,52.2,122.9,123.2,123.7,126.5,126.7,130.1,130.7,133.6,133.8,134.0,140.0,148.4,168.2,168.7;HR-MS(EI)m/z:Calcd for C16H12NO4SCl[M+]349.017 6,found 349.017 3。

4c：黄色固体，收率82%,m.p.128～130 ℃;1H NMRδ:7.07～7.20(m,2H,ArH),7.56～7.61(m,1H,ArH),7.77～7.85(m,2H,ArH),8.02～8.05(m,2H,ArH),8.15～8.18(m,1H,ArH),10.39(s,1H,OH);13C NMRδ:114.6,119.2,120.1,123.2,127.6,130.4,130.6,133.8 (2C),136.5,139.5,161.1,169.0;HR-MS(EI)m/z:Calcd for C13H9NO3S[M+]259.030 3,found 259.030 4。

4d：黄色固体，收率85%,m.p.182～184 ℃;1H NMRδ:2.43 (s,3H,CH3),6.89～6.92(m,1H,ArH),7.00(s,1H,ArH),7.76～7.84(m,2H,ArH),7.95(d,J=7,6 Hz,1H,ArH),8.02～8.05(m,1H,ArH),8.16～8.19(m,1H,ArH),10.58(s,1H,OH);13C NMRδ:22.1,112.1,119.4,121.6,123.1,127.6,130.2,130.8,133.7 (2C),139.5,148.7,161.5,168.6;HR-MS(EI)m/z:Calcd for C14H11NO3S[M+]273.046 0,found 273.045 9。

4e：黄色油状液体，收率76%;1H NMRδ:2.41(s,3H,CH3),7.09(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.40(d,J=8.4 Hz,1H,ArH),7.79～7.85(m,3H,ArH),8.04(d,J=7.2 Hz,1H,ArH),8.17(d,J=7.2 Hz,1H,ArH),10.20(s,1H,OH);13C NMRδ:20.7,114.3,119.1,123.2,127.7,129.4,129.9,130.7,133.7 (2C),137.6,139.6,159.1,168.9;HR-MS(EI)m/z:Calcd for C14H11NO3S[M+]273.046 0,found 273.045 9。

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

为了寻找1,1-二氧代苯并异噻唑类化合物的最佳合成条件，以合成2a为例，考察催化剂和氧化剂对2a收率的影响。

(1) 催化剂和氧化剂

1a 0.5 mmol,其余反应条件同1.2(1)，考察催化剂和氧化剂对2a收率的影响，结果见表1。由表1可见，以PhI(OAc)2为氧化剂，2a的分离收率达到87%(No.1)，其他的氧化剂效果较差(No.1～6)。当使用其他的催化剂，如(PPh3)2PdCl2、[C(CH3)3P]2Pd、[Pd(allyl)Cl]2、PdCl2、PdCl2(dppf)和[RhCpCl2]2，反应效果均不如Pd(OAc)2(No.7～12)。随后，我们对催化剂的用量进行研究，发现Pd(OAc)2的用量为0.08 eq.时，2a的收率降低至78%(No.13)，Pd(OAc)2的用量为0.15 eq.时，2a的收率没有提高(No.14)。当PhI(OAc)2的用量为1.5 eq.或3.0 eq.时，反应收率均降低，说明氧化剂的增加或减少都会给反应带来负面影响。

综上所述，合成2a的最佳反应条件为：Pd(OAc)2用量为0.1 eq.，PhI(OAc)2用量为2.0 eq.，乙酸为溶剂，于100 ℃反应24 h，收率可达87%。

表1 催化剂和氧化剂对收率的影响*

*1a 0.5 mmol，其余反应条件同1.2(1)。

2.2 底物拓展

在最佳反应条件下进行底物拓展(Scheme 1)。可以看出，以1a为底物，乙酸、溴乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸为溶剂，合成了酰氧基化产物 2a～2d，收率81～89%；以三氟乙酸为溶剂，三氟乙酰氧基化产物在三氟乙酸的强酸性条件下原位发生分解，合成了羟基化产物2e，收率78%。由Scheme 2可见，3a分别在乙酸、2-氯丙酸中反应，得到了酰氧基化产物4a和4b，收率分别为74%和86%；以三氟乙酸为溶剂时，3a、3d和3e，分别转化为相应的羟基化产物4c、4d和4e，收率为76%～85%。说明该反应具有很好的底物适用性。

2.3 反应机理

以2a的合成为例阐述反应机理(Scheme 3)：(1)底物1a与Pd(OAc)2通过环钯化反应，生成环状的二价钯A，实现了定向的C(sp3)—H活化；(2)A与PhI(OAc)2经氧化加成生成环状的四价钯B；(3)B经还原消除构建C—O键生成2a，同时释放出Pd(OAc)2。

Scheme 3

以Pd(OAc)2为催化剂，PhI(OAc)2为氧化剂，脂肪酸为溶剂，反应温度为100 ℃，合成了10个新型的1,1-二氧代苯并异噻唑类化合物(2a～2e和4a～4e)。合成2a的最佳反应条件为：Pd(OAc)2用量为0.1 eq.，PhI(OAc)2用量为2.0 eq.，乙酸为溶剂，于100 ℃反应24 h，收率可达87%。首次实现了1,1-二氧代苯并异噻唑导向的C(sp3)—H和C(sp2)—H活化/酰氧基化或羟基化反应。

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Synthesis of Novel Benzo[d]isothiazole 1,1-Dioxide Compounds

ZHAI Jiao-jiao,JIANG Jian-an*,JI Ya-fei*

(School of Pharmacy,East China University of Science and Technology,Shanghai 200237,China)

Ten novel benzo[d]isothiazole 1,1-dioxides were synthesized in aliphatic acids at 100 ℃viaPd(OAc)2-catalyzed C(sp3)—H and C(sp2)—H activation/acyloxylation or hydroxylation,using PhI(OAc)2as oxidant.The structures were characterized by1H NMR,13C NMR and HR-MS(ESI)[or HR-MS(EI)].

palladium-catalysis;benzo[d]isothiazole 1,1-dioxide;C(sp3)—H activation;C(sp2)—H activation;acyloxylation;hydroxylation;synthesis

2016-03-21；

2016-09-20

国家自然科学基金资助项目(21176074,21476074);博士点基金资助项目(20130074110009)

翟娇娇(1987-)，女，汉族，安徽淮北人，博士研究生，主要从事杂环化合物的合成与应用研究。 E-mail:zhaijiaojiao438571@163.com

江健安，博士，E-mail:jjajxah@163.com;冀亚飞，教授，Tel.021-64253314，E-mail:jyf@ecust.edu.cn

O626.25；O621.3

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16079