地尔硫卓的合成工艺改进

姚 思,胡 越,王 凯,樊 超,万春杰

(武汉工程大学 化工与制药学院，湖北 武汉 430073)

·制药技术·

地尔硫卓的合成工艺改进

姚 思,胡 越,王 凯,樊 超,万春杰*

(武汉工程大学 化工与制药学院，湖北 武汉 430073)

以对甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯为原料，经Darzens缩合、环氧开环、酒石酸拆分、环合、N-烃基化、O-乙酰化、成盐等7步反应制得地尔硫卓盐酸盐，其结构经1H NMR，IR,MS(ESI)和元素分析确证。

钙离子拮抗剂；地尔硫卓；药物合成；拆分;工艺改进

地尔硫卓(Diltiazem，又名硫氮卓酮)，化学名为顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氢-1,5-苯丙硫氮杂卓-4(5H)-酮，通常以盐酸盐(1)的形式存在，为苯丙硫氮卓类高选择性钙离子通道阻滞剂，通过作用于冠脉血管及末梢血管的血管平滑肌及房室结，抑制钙离子向细胞内流入而显示血管扩张作用及延长房室结传导时间的作用，广泛应用于冠心病、高血压、心肌病等疾病的治疗，具有优良的药效学特点和广泛的临床适应性，研究其合成工艺具有重要意义[1]。

1的合成可分为拆分法和不对称合成法[2]，由于不对称合成法所用手性试剂昂贵，条件苛刻，限制了其工业化应用，目前已经工业化的方法主要是化学拆分法。

本文在文献[3-6]方法基础上，以对甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯为起始原料，经Darzens缩合、环氧开环、酒石酸拆分、环合、N-烃基化、O-乙酰化、成盐等七步反应制得1(Scheme 1)，其结构经1H NMR，IR,MS(ESI)和元素分析确证。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

RY-1G型熔点仪；WZZ-2S型数字式自动旋光仪；Bruker AV 400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Impact 420型傅立叶红外光谱仪(KBr压片)；Agilent 7890A MS型质谱仪；VarioEL III型元素分析仪。所用试剂均为分析纯。

Scheme 1

1.2 合成

(1) DL-trans-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-环氧丙酸甲酯(2)的合成

冰浴条件下，在盛有无水甲醇130 mL的三口烧瓶中分次加入金属钠条8.62 g(0.375 mol)，待溶解完全之后，控制温度为-5～0 ℃，向反应液中滴加对甲氧基苯甲醛30.00 g(0.221 mol)和氯乙酸甲酯 40.50 g(0.375 mol)混合液，滴速控制在1 滴·s-1，滴毕，于-5～0 ℃反应3 h；升至室温反应至终点(TLC检测)。加入冰水500 mL中，搅拌30 min，过滤，滤饼用冰水洗涤，倒入装有环己烷200 mL的烧杯中，搅拌分散均匀后过滤，滤饼经真空干燥得白色固体2 42.50 g，收率93%，m.p.68～69 ℃(收率70.3%，m.p.69 ℃[9])，环己烷回收套用。

(2) DL-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸甲酯(3)的合成

向250 mL三口烧瓶中加入中间体2 20.00 g (0.096 mol)，二甘醇二甲醚160 mL，升温至150 ℃，滴加邻氨基苯硫酚12.02 g (0.096 mol)，滴毕，于150 ℃保温反应3 h。降至室温，有淡黄色固体析出，冷却，过滤，用冷的二甘醇二甲醚洗涤，真空干燥得白色固体3 27.2 g，收率85%，m.p.90～91 ℃(收率75%，m.p.90～91 ℃[10])，母液减压蒸馏回收溶剂。

(3) D-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羟基丙酸甲酯(4)的合成

在烧瓶中加入乙腈60 mL和中间体3 10.00 g(0.03 mol)，搅拌使其完全溶解，加入L-(+)-酒石酸2.25 g (0.018 mol)，升温至60 ℃，保温反应1 h。降至室温(20 ℃)，酒石酸与其对映体盐逐渐析出，搅拌3 h，过滤，滤饼用乙腈洗涤，干燥得对映体盐。滤液减压浓缩，回收溶剂，所得粗品用甲醇50 ml重结晶得4 4.10 g，收率82%，m.p.110～111 ℃，[α]+99.3° (收率77.2%，[α]+100°[15])。

(4) D-cis-2-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-2,3-二氢-1,5-苯并硫氮杂卓-4(5H)-酮(5)的合成

在150 mL三口烧瓶中，加入中间体4 5 g (0.015 mol)和二甲苯60 mL，连接分水器装置，升温至145 ℃，分两次加入对甲苯磺酸0.28 g (150 mmol)，保温反应40 min。冰水浴降温，析出固体，过滤得类白色固体，冲入5%碳酸氢钠水溶液中，搅拌0.5 h，过滤,滤饼经干燥得白色固体5 4.2 g，收率93%，m.p.202～203 ℃(收率82.1%，m.p.203～204 ℃[18]);1H NMRδ:8.75(s,1H),7.68(d,J=7.6 Hz,1H),7.46(d,J=8.6 Hz,2H),7.39(t,J=7.2 Hz,1H),7.23(t,J=7.7 Hz,1H),7.13(d,J=7.8 Hz,1H),6.78(d,J=8.6 Hz,2H),5.09(d,J=6.8 Hz,1H),4.48(d,J=6.8 Hz,1H),3.75(s,3H)。

(5) 1的合成

Scheme 2

在烧瓶中依次加入丙酮60 mL、中间体5 5.0 g (0.017 mol)、N,N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐2.87 g (0.02 mol)、研磨过的碳酸钾5.7 g (0.042 mol)、蒸馏水1 mL和碘化钾0.14 g (0.8 mmol)，升温至回流(60 ℃)反应4 h。冷却至室温，过滤，母液减压浓缩得乙酰化产物中间体6，不经纯化，直接投入下一步反应。

向上述中间体6中加入甲苯40 mL和乙酸酐5.09 g (0.05 mol)，于110 ℃回流反应2 h。加入活性炭脱色0.5 h，趁热过滤，滤液减压浓缩，回收溶剂得无色油状物液体，加入盐酸乙醇溶液，于0～10 ℃搅拌2 h，逐渐析出白色固体，过滤，滤饼经甲醇重结晶得白色固体 1 6.67 g，收率89%，m.p.210～212 ℃(收率81%，m.p.210～212 ℃[19])；1H NMRδ:7.90～6.90(m,8H),5.18(d,J=7.2 Hz,1H),4.98(d,J=7.2 Hz,1H),4.70～4.00(m,2H),3.80(s,3H),3.50～2.90(m,2H),2.80(s,6H),1.80(s,3H)；IRν:2 352,1 755,1 687,1 615,1 588,1 511,1 482,1 261,1 218,1 060,1 032,845,780 cm-1；MS(ESI)m/z:415{[M+H]+}；Anal.calcd for C22H27N2O4SCl:C 58.59,H 6.03,N 6.21;found C 58.51,H 6.12,N 6.24。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1) 2的合成

在2的合成中，在文献[7-9]方法基础上，考察了物料配比γ[n(甲氧基苯甲醛)：n(氯乙酸甲酯)：n(钠)]、反应温度和反应时间等因素对反应的影响，最终确定了最佳工艺条件：γ=1：1.7：1.7，于-5～0 ℃保温反应3 h。所得固体经环己烷分散而不采用文献报道的重结晶，收率由文献方法的70%提高至93%。

(2) 3的合成

在3的合成中，通过反应温度和催化剂选择考察了开环反应的选择性，确定了最佳工艺条件为：二甘醇二甲醚代替甲苯作溶剂，升温至150 ℃，滴加邻氨基苯硫酚，收率由文献[10]的75%提高至85%。

(3) 4的合成

本文参照文献[11]方法，考察了不同溶剂和物料比对拆分效果的影响，确定最佳拆分工艺为：乙腈为拆分溶剂，中间体3与L-(+)-酒石酸的物料比η=1∶0.6，收率由文献的77.2%提高至82%(Scheme 2)。

(4) 5的合成

在5的合成中，考察了不同催化剂和分批加料对反应的影响，确定最佳工艺为：对甲苯磺酸为催化剂，分批次加入；同时增加分水器，使反应时间由8 h缩短至40 min，收率与先水解再环合相当，反应一步完成，成本降低。

(5) 6的合成

N-烷基化采用常用的碱和溶剂：K2CO3、丙酮，加入几滴水，所得粗品可直接投下一步O-乙酰化和成盐反应。在这步反应中，加入催化量KI，增加亲核取代底物氯代烃的活性，反应时间由文献[12-13]的12 h和17 h缩短至4 h。

改进了地尔硫卓的合成工艺，对甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯为原料，经Darzens缩合、环氧开环、酒石酸拆分、环合、N-烃基化、O-乙酰化、成盐等7步反应制得地尔硫卓盐酸盐。本路线简短，反应周期缩短，降低了生产成本，总收率由文献方法的28%提高至53%，更有利于工业化生产。

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Process Improvement on Synthesis of Diltiazem

YAO Si,HU Yue,WANG Kai,FAN Chao,WAN Chun-jie*

(School of Chemical Engineering &Pharmacy,Wuhan Institute of Technology,Wuhan 430073,China)

Usingp-methoxybenzaldehyde and methyl chloroacetate as raw materials,Diltiazem hydrochloride salt was prepared through Darzens condensation,ring-opening of epoxide,resolution,cyclization,N-alkylation,O-acetylation and salification.The structure was confirmed by1H NMR,IR,MS(ESI) and elemental analysis.

calcium antagonist;Diltiazem;drug synthesis;resolution;process improvement

2016-07-12

武汉工程大学第九届校长基金资助项目(2014015)

姚思(1992-)，女，汉族，湖北武汉人，硕士研究生，主要从事药物和中间体合成研究。 E-mail:1119021628@qq.com

万春杰，副教授，Tel.027-87194882，E-mail:13607134766@126.com

O621.3；R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16178