丘脑后核在偏头痛中的作用*

胡冠群张明洁于生元

（1中国人民解放军总医院神经内科，北京100853；2南开大学医学院，天津300071）

•特约综述•

丘脑后核在偏头痛中的作用*

胡冠群1,2张明洁1△于生元1△

（1中国人民解放军总医院神经内科，北京100853；2南开大学医学院，天津300071）

偏头痛是常见疾病，它严重影响病人的身心健康。偏头痛的发病机制尚未完全明确，主流观点认为与三叉神经血管系统的激活有关，其中第二级神经元三叉神经脊束核和第三级丘脑神经元致敏为主的中枢敏化常造成皮肤痛觉超敏，它的出现常提示病程较长，预后较差。畏光是偏头痛中常见的伴随症状，一些研究表明，丘脑后核(posterior nucleus of thalamus, Po)接受来自硬脑膜的伤害性刺激，与偏头痛病程中产生的皮肤痛觉超敏密切相关。近年研究还发现，视网膜神经节细胞的轴突投射汇聚至丘脑后核区域的硬脑膜敏感神经元，进而影响光调节过程。本文将就丘脑后核在偏头痛中的作用展开综述，以期对偏头痛的治疗提供新思路。

偏头痛；中枢敏化；丘脑后核；痛觉超敏

偏头痛是一种慢性神经血管性疾病，常表现为单侧搏动性头痛，可有畏光、畏声、恶心、呕吐等伴随症状。根据2016年10月《柳叶刀》杂志发表的世界卫生组织2015年全球疾病负担调查的主要研究结果，偏头痛的伤残损失健康生命年在所有疾病中位列第七[1]。我国流行病学调查显示，偏头痛在我国的年患病率约为9.3%[2]。偏头痛对病人及社会均造成了巨大的影响及负担，其发病机制及治疗为医学亟待解决的问题。近年来国内外关于偏头痛与丘脑后核的研究较少，但为数不多的研究均表明Po在偏头痛中枢敏化及畏光等伴随症状中的重要作用。本文通过归纳梳理近年来关于偏头痛中出现的痛觉超敏(allodynia)及其他伴随症状与Po的研究，总结并讨论其在偏头痛中发挥的作用，以期对偏头痛诊断治疗提供新思路。

1.三叉神经血管学说与皮肤痛觉超敏

偏头痛的发病机制尚未完全明确。在偏头痛发病机制研究历史中，先后提出了血管源性学说，皮层扩散性抑制(cerebral spreading depression, CSD)学说以及三叉神经血管学说等。三叉神经血管学说较好地解释了现有的动物实验和临床观察结果，为目前较为公认的学说。目前部分学者认为，偏头痛先兆与CSD有关，而头痛及其伴随症状则与三叉神经血管系统的激活有关。分子机制方面研究表明，持续的慢性伤害性刺激引起神经元释放谷氨酸等兴奋性神经递质，谷氨酸作用于α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid, AMPA)受体及N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体，使得Ca2+内流增加，AMPA、NMDA受体效应增强，突触后膜去极化，产生兴奋性突触后电位，由此形成并维持敏感化状态[3]，临床上可表现为痛觉过敏、痛觉超敏等。继而形成正反馈并导致进一步的神经功能异常，最终导致偏头痛的发生。偏头痛常用的动物模型，硬脑膜“炎症汤”(in fl ammation soup, IS)模型则是从机制层面模拟了脑膜血管炎性因子的释放。反复给予包括组胺、缓激肽、5-羟色胺和前列腺素E2等在内的“炎症汤”刺激硬脑膜，可造成三叉神经二级神经元和脊髓后角的敏化，最终达到头面部致敏[4]。该模型可以观察到每次给予IS后产生短时程的头面部、肢体痛阈下降以及慢性给药后产生长时程的头面部痛阈下降，提示偏头痛大鼠外周及中枢敏化的产生。

皮肤痛觉超敏(cutaneous allodynia, CA)指非疼痛刺激引起的疼痛[5]，是偏头痛常见的临床表现，发作期及发作间期均可能出现[6]。相关临床报道表明，偏头痛发作期出现CA的病人病程显著长于不出现CA的病人，有学者推断中枢敏化为偏头痛进展的预测因子[7]。一例纳入186位发作性偏头痛的问卷调查[8]显示，114位病人(61.3%)偏头痛发作时伴有CA，在出现CA的病人中，偏头痛病程更长，出现恶心和畏声等伴随症状也更普遍。女性病人中出现CA的比例高于男性，在女性病人中，月经相关性偏头痛和CA的发生与否及CA的严重程度相关。同时CA也往往意味着病程很难被曲普坦类药物逆转[4]。由此可见，CA是偏头痛疾病进展的重要指标，它的出现常提示预后较差。

2.丘脑的结构与功能

丘脑是各种感觉传入通路的重要中继站，对感觉传入进行初步分析综合。从结构和功能上来说，丘脑主要分为丘脑前核群，内侧核群和外侧核群。丘脑前核群与下丘脑和扣带回联系紧密，功能上与内脏活动相关；内侧核群主要为背内侧核,是重要的内脏与躯体活动的整合部位；外侧核群中腹后内侧核(ventral posteromedial nucleus, VPM)和腹后外侧核为感觉信息向感觉皮层传导的中继站，其功能可能与头痛过程中出现头面部或躯体感觉异常密切相关。丘脑后核(posterior thalamus, Po)是一种异源性结构，是位于腹后外侧核尾部的一个移行区，位于丘脑枕内侧和内侧膝状体的背侧。该核团内有较高密度的谷氨酸能神经元[9]，核团内神经元有活跃的自发电活动。同时神经元感受野较广，绝大多数神经元对伤害性刺激敏感。特殊的是，Po神经元投射不止局限于“疼痛矩阵”内，它可通过多种途径参与偏头痛的病理生理过程[10]。

头面部的浅感觉和痛温觉传导的第一级神经元是三叉神经节，第一级神经元三叉神经脊束核中继后，部分交叉至对侧并沿三叉丘系上行至丘脑，最后从丘脑发出投射至大脑皮层中央后回下部。Po区域主要接受来自脊髓丘脑束和三叉丘系的无害性和伤害性刺激，是重要的痛觉整合中枢。

3.丘脑后核在偏头痛中的作用

根据三叉神经血管学说，三叉神经眼支(第一支)将来源于脑膜的伤害性刺激传递至三叉神经脊束核尾部(Sp5C)，异常的分子环境使得Sp5C敏化，即中枢敏化，并进一步上行至丘脑[11]。同时该过程伴有下行痛觉调控系统的失衡（下行易化增强和/或下行抑制减弱）。

（1）丘脑敏化与皮肤痛觉超敏

2010年Burstein 等[11]提出，偏头痛病人CA的产生是通过硬脑膜和外周皮肤感觉汇总至丘脑并进一步整合处理，造成丘脑神经元敏化而达到的。在动物实验中，首先将微电极置入Po和VPM区域记录细胞放电情况，在硬脑膜、面部、爪子施予重复电刺激及无害性或伤害性刺激，寻找对于伤害性或无害性刺激敏感的神经元。接着使用硬膜外注射“炎症汤”诱发中枢敏化，发现爪子对于无害刺激及伤害性刺激均表现出长时程的兴奋性增高。之前不引起神经元放电的无害刺激在中枢敏化形成后也会造成神经元放电，且放电可持续数个小时。敏感化的神经元对于面部和外周刺激的反应显著变大。值得注意的是，硬脑膜IS致敏的VPM区域神经元引起的痛觉超敏区域仅限于对侧面部皮肤，而致敏的Po区域神经元引起的痛觉超敏区域可达双侧面部和外周皮肤。1991年Yen等学者在与人体结构更相似的猫中也有发现了类似现象，即Po区域伤害性神经元感受域可达双侧头面部皮肤及外周皮肤。临床实验[11]中，通过对产生外周痛觉超敏的病人进行fMRI扫描，对比分析相应的血液氧饱和水平检测(blood oxygenation level-dependent, BOLD)信号，结果发现，伴有外周CA的病人中，偏头痛发作时轻刷和热刺激手背的皮肤引起Po区域更强的BOLD信号，这表明偏头痛发作时Po区域可被非伤害性刺激激活，提示Po区域在偏头痛痛觉超敏的形成及进展中具有重要作用。最近一项功能核磁共振研究[12]表明，对大鼠IS模型给予机械性刺激可见明显的Po区域激活。综合这些信息我们可以推断，偏头痛引起的全身范围的痛觉超敏由Po区域神经元介导。

Sp5C敏化后，第一级神经元在该处换元，一部分纤维将伤害性信号传入至脑干神经核团（腹外侧核团、中脑导水管周围灰质、网状结构、上泌涎核、臂旁核、楔状核、孤束核等）、下丘脑核团（前核、后核、背内侧核、视上核、视前核等）和基底节（尾状核、苍白球等），激活自主神经系统，产生恶心、呕吐等症状[13]。另一部分纤维上行传导至丘脑Po等区域造成硬脑膜敏感性神经元敏化，继而可引发四肢及躯体其他部位的CA。神经元在丘脑中继换元后传导至感觉皮层、岛叶、扣带回等区域，一方面感知头痛，另一方面产生如畏光、畏声等其他偏头痛相关症状[5,14]。

（2）丘脑后核与偏头痛的其他感觉异常

畏光指对光的敏感性增高，是偏头痛中常见的伴随症状，其具体机制尚不明确。偏头痛中出现的畏光一般认为与非成像视网膜通路相关，有力的证据是失明的偏头痛病人在视锥细胞和视杆细胞光感受器严重退化的情况下还可出现光感。2011年Alice等[15]首次提出在视觉信息加工过程中，Po与尾状核存在神经元之间的双向联系。近年来有研究表明Po区域在偏头痛畏光等伴随症状中起到重要作用。2010年Noseda[16]发现大鼠Po区域的硬脑膜敏感性神经元接受来自视网膜神经节的单突触传递，强光可引起该区域的硬脑膜敏感性神经元活动增强。通过神经解剖、电生理、免疫组织化学等手段方法，发现硬脑膜敏感丘脑神经元细胞主要分布于Po区域，接受来自视网膜神经节细胞的单突触传入。硬脑膜敏感丘脑神经元的活动可被光增强，继而投射至多个皮层区域包括初级和次级感觉皮层、运动皮层、扣带回、顶叶等。由此可以得出结论，视网膜神经节细胞的轴突投射汇聚至Po区域的硬脑膜敏感神经元从而影响光调节过程。2011年Moulton等研究表明，在人体中同样存在上述动物实验中所述的视网膜到Po区域的神经连接，进一步表明偏头痛病人畏光与Po密切相关。

关于偏头痛病程中的其他功能异常，2011年有学者发现[17]丘脑Po、丘脑外侧核(lateral posterior,LP)及丘脑背外侧核中的高级神经元主要投射在第一和第二躯体感觉皮层的三叉神经支配区和非三叉神经支配区，同时也投射至顶叶联合皮层、压后皮层、听觉皮层、视觉皮层、运动皮层及内嗅皮质。广泛的皮层连接参与偏头痛病程中情感、运动、听觉、视觉等调节，这为偏头痛病程中共同的神经功能失调提出了一种可能的解释。2013年KAGAN等[18]发现，Po及LP中神经元可能与偏头痛中多种伴随症状有关。使用神经解剖学和电生理方法，发现Po/LP将来自硬脑膜的伤害性刺激和来自视网膜神经节的光信号整合。使用逆行示踪剂荧光金对大鼠Po/LP区域实施离散注射，发现Broca斜角带区域(diagonal band of Broca, DBB)，多巴胺能细胞组A11/A13，下丘脑腹内侧核团(ventromedial hypothalamus, VMH)及腹结节乳头核(ventral tuberomammillary, VTM)的神经元细胞被逆行标记，同时发现其中的一些神经元分别包含乙酰胆碱，多巴胺，缩胆囊素和组胺。在这些区域中，DBB及VTM与睡眠及觉醒紧密相关，同时VTM是中枢神经系统中唯一的组胺供体。多巴胺通过改变Po/LP区域硬脑膜或光敏神经元的兴奋性从而参与偏头痛的发展，并与恶心、呕吐有关，而VMH区域则通过感受血糖水平调节摄食行为。下丘脑A11细胞组向脊髓后角的投射可抑制多巴胺能神经元的活动，多巴胺可通过D1或D2受体激活硬脑膜三叉神经血管系统的痛觉感受器[19]。研究者发现，Po/LP对来自光敏视网膜神经元的光信号与硬脑膜疼痛性刺激进行整合。由此可推断，异常睡眠、饮食及情感波动引发的偏头痛与上述前脑及下丘脑到丘脑Po/LP的投射有密切关联。Wang等[20,21]使用静息态功能核磁共振分别检测伴有CA的偏头痛病人Po区域功能的改变，发现偏头痛病人中Po与皮层及皮层下区域（如前额叶、边缘叶、顶枕部和颞顶部）的连接异常，表现为多维度的疼痛处理功能障碍，包括感觉辨别、认知、情感等。可以推断，Po与皮层及皮层下脑区双向连接功能异常引起疼痛易化/抑制功能失平衡，很可能与偏头痛的病理生理学机制相关。

4.小结

偏头痛作为神经科常见疾病，三叉神经血管学说部分解释了现有的临床和动物实验结果，成为学界主流的学说。本文通过阐述三叉神经血管学说主要理论，讨论中枢敏化和痛觉超敏的传导通路和机制。中枢敏化作为偏头痛常见的表现，Sp5C接受来自三叉神经节的信息传入，进一步引起Po敏化介导全身痛觉超敏。偏头痛相关的伤害性信息可通过Po区域转达至视觉皮层，进而参与偏头痛畏光过程。除此之外，Po还与偏头痛中出现的其他神经功能异常等伴随症状相关。然而偏头痛的病程相当复杂，并非单一脑区功能异常所致。有学者认为，中枢敏化与下行易化增强和下行抑制减弱关系同样密切。同时近年来关于Po区域的研究较少，由此得到的结论较有限。本文仅通过简要探讨丘脑Po在偏头痛中的的作用，以期引起各位读者的思考和关注。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.08.002

国家自然科学基金（81671077，81600952）

△通讯作者 张明洁 mjzhangnk@163.com；于生元 yusy1963@126.com