围孕期常用激素应用与出生缺陷

卢莎张治芬

围孕期常用激素应用与出生缺陷

卢莎1,2张治芬1,2

围孕期；激素应用；出生缺陷

围孕期（periconceptional period）一般指孕前3个月至孕12周[1]。该时期是胚胎畸形的敏感期，药物使用将可能增加出生缺陷的发生率[2]。围孕期常使用孕激素、雌激素、促性腺激素、口服避孕药这四类“激素”药物。此四类药物对子代是否有影响，特别是孕前应用、误服或长期使用是否会导致子代先天性畸形等问题一直受到人们的密切关注。为预防出生缺陷、保护母婴健康，本文就国内外对此四类常用激素围孕期应用与子代出生缺陷等方面的研究作一综述。

1 孕激素与出生缺陷

Queisser－Luft[3]回顾了1977—2005年期间孕期使用地屈孕酮的女性（超过1000万），其中有28例（孕12周内使用过地屈孕酮24例）出生缺陷的报道提示可能与地屈孕酮使用有关，但综合分析发现，出生缺陷与地屈孕酮使用并无关联；El－Zibdeh等[4]入组146名早孕期间阴道流血患者，随机接受地屈孕酮（10mg，1天2次）直至出血停止1周后或不接受任何治疗，发现地屈孕酮组流产发生率比对照组显著降低，但两组出生缺陷并无差别。对于黄体酮及其他孕酮制剂的安全性，也有相关文献报道[5－6]，均认为与出生缺陷无关。

但近期，有文献指出孕激素可能对子代有影响。Zaqout等[7]对2010—2013年出生于加沙地区的202名患有先天性心脏病患儿婴儿进行回顾性病例对照研究，选择200名无先天性心脏病儿童作为对照组，采用logistic回归分析发现孕早期使用地屈孕酮的孕妇与新生儿先天性心脏病之间有关联。但该文献为回顾性研究，可能存在入组偏倚。另外，Giorlandino等[8]对3716名妇女进行分析发现，使用孕酮组的孕妇颈项透明层（NT）值较未使用组高。孕11～14周的NT超声是胎儿早期筛查的敏感指标。尽管NT对于唐氏综合征筛查有重要作用，但它的假阳性率高。该文献并未对最终胎儿是否有出生缺陷进行研究。

综合目前的研究来看，无明确证据表明外源性孕激素与胎儿的出生缺陷有关。

2 雌激素与出生缺陷

己烯雌酚为人工合成的非甾体雌激素物质，广泛用于1940—1970年的孕妇。目前的研究已达成共识，在怀孕期间服用己烯雌酚可造成胎儿畸形，使女性男性化、男性女性化，出现尿道下裂、附睾、睾丸和精子异常，甚至引起脑积水、脑脊膜膨出等[9]。近期研究发现，第三代子女的出生缺陷（主要是泌尿生殖系统畸形）可能与他们的外婆孕期使用乙烯雌酚有关[10－13]。这说明人工合成雌激素对子代有影响，且该影响可能很深远。因此，这种多代的影响进一步督促临床医生需谨慎用药以及有效及时地进行药物安全性的评估。

目前，辅助生殖技术（ART）中常运用大剂量的戊酸雌二醇促进子宫内膜生长来达到理想的子宫内膜厚度。戊酸雌二醇作为人体天然雌激素的前体，生殖毒理学研究表明无潜在致畸性及胎儿毒性[14－15]，但是药物说明书及国内外孕期药品应用指南中明确规定其为妊娠期禁用药物。目前国内外对戊酸雌二醇安全性研究主要集中在评价其在围绝经期HRT方面的安全性，而对孕早期接触戊酸雌二醇对妊娠及子代影响的研究较少。

在动物实验方面，Hendrickx等[14]在恒河猴与食蟹猴的实验中发现，戊酸雌二醇与己酸羟孕酮联合使用，与子代出生缺陷并没有关联，但该研究未评价子代成年后的生育能力。林虹等[16]在大鼠模型中（模拟人类ART治疗中的戊酸雌二醇给药剂量及时间），未观察到孕早期给予戊酸雌二醇对雄性子代的生殖系统发育有明显影响。在人类实验方面，田甜等[17]比较自然周期组（499个周期）和激素替代周期组（351个周期），发现两组的出生缺陷率无差异，并且临床妊娠率、异位妊娠率、流产率、早产率、单胎及多胎分娩率、低出生体质量率、新生儿死亡率、男女婴出生率方面均无差异，但当戊酸雌二醇最大使用剂量＞13mg/d，移植前总剂量＞201mg时，临床妊娠率降低、异位妊娠率增加。高辉等[18]研究显示，戊酸雌二醇的起始剂量、肌注黄体酮前戊酸雌二醇的用药时间及总量与临床结局无相关性，而当戊酸雌二醇总量≥200mg，其种植率明显下降。但戊酸雌二醇用量大所观察到的妊娠结局可能与个体差异有关。这部分患者通常是既往对药物反应差或内膜损伤严重者，本身子宫内膜容受性差，需较大的起始剂量及较长的用药时间。但是，另外有部分研究认为母体高雌激素水平对子代有影响。Zhang等[19]与Holl等[20]分别报道孕期母体内的高雌激素水平会导致男性睾丸肿瘤的发生率增高。综上所述，辅助生殖治疗中雌激素的使用，可能使孕早期处于器官分化发育关键时期的胚胎暴露在母体循环中的高雌激素环境。但雌激素对子代可能的具体影响和作用机制尚待进一步评估与研究。

3 促性腺激素（Gn）与出生缺陷

促性腺激素（Gn）常用于辅助生殖技术中的促排卵治疗，主要包括卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、人绝经促性腺激素（hMG）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）。研究[21]表明，卵母细胞暴露于超生理浓度的Gn，可能影响卵母细胞成熟及减数分裂，导致卵母细胞和胚胎染色体非整倍体形成。在动物实验中发现，高Gn可导致减数分裂过程中染色体分离异常，超促排卵（COH）后的小鼠胚胎较自然周期的胚胎姐妹染色体交换异常发生的频率增加4倍，提示高Gn可导致DNA异常。Baart等[21]研究发现，当Gn用量减少时，染色体正常的胚胎比例和胚胎种植率显著增加。

对于FSH，研究认为暴露于高浓度的FSH的体外成熟的卵母细胞核成熟增快，非整倍体增加。Baart等[21]对不同促排卵方案后的分裂球进行了植入前遗传学筛查及10对染色体的荧光原位杂交检查，结果发现高剂量FSH长方案后胚胎染色体非整倍体比例显著高于低剂量FSH的COH方案的胚胎。高剂量FSH与有丝分裂及减数分裂过程21号染色体分离异常有关。而对于LH，目前研究表明，LH补充对FSH的COH方案的影响尚不明确。Weghofer等[22]研究了长方案降调后联合基因重组FSH和hMG对分裂期胚胎非整倍体发生率的影响，发现hMG周期二倍体发生率高，提示包含LH的促排卵方案有利于种植前正常二倍体胚胎的获得。然而这些研究并未进一步评估子代的出生缺陷情况。

而hMG含有等量的FSH和LH。Harlap等[23]分析了hMG－hCG治疗后所分娩超过孕28周的66例婴儿，主要畸形（1．52%）与次要畸形（7．58%）的发生率与总体人群中主要与次要畸形发生率无显著差别（各为1．03%与7．24%）。Shoham等[24]总结分析了hMG－hCG诱发排卵所生共1160名婴儿，其中63名婴儿发现主要或次要畸形，总发生率5．43%，与总体人群发生率无显著差异。

应当指出的是大多数经过辅助生殖技术出生的婴儿仍然是健康的[25]。2012年澳大利亚的一项大样本研究分析了308974例出生婴儿，其中6163例为ART婴儿，在调整了双亲因素后，与ART有关的出生缺陷风险不再增加[26]。

目前不孕本身、促排卵及ART对出生缺陷的影响还没有定论。尚缺乏前瞻性、大样本、多中心以及对照良好的研究。这仍旧需要我们积极探索出生缺陷的分子机制，从而降低出生缺陷的发生风险。

4 口服避孕药与出生缺陷

口服避孕药包括长效、短效和紧急等品种。现在我国已停止生产长效口服避孕药。短效口服避孕药又可分为复方、双相和三相、序贯和单孕口服避孕药，复方口服避孕药的安全性、有效性较为理想，是迄今为止国内外应用最为广泛的口服避孕药[27－28]。对此，我们主要探讨最常用的复方口服避孕药及紧急避孕药的安全性。

4.1 复方口服避孕药与出生缺陷Bracken等[29]采用Meta分析，研究了12个前瞻性队列的研究，发现末次月经后或受孕1个月内服用短效口服避孕药与新生儿出生缺陷之间无相关性。Waller等[30]入组了9986名有出生缺陷的婴儿（包括32种类型）及4000名没有出生缺陷婴儿的母亲，研究得出同样的结果：孕早期（12周内）服用短效口服避孕药与新生儿出生缺陷之间无相关性。Harlap等[23]研究了33551名登记了避孕方式的女性的流产组织或出生子代的染色体发现，围孕期服用短效口服避孕药或口服避孕药避孕失败并不增加染色体异常的风险。也就是说，停用口服避孕药后短期内怀孕、口服避孕药避孕失败、孕12周内服用短效口服避孕药均不增加胎儿先天性畸形的风险，且不会导致新生儿致畸。

过去对于口服避孕药，曾建议停药3～6个月后才能怀孕，这是针对服用长效避孕药者。现代短效口服避孕药停药后即可怀孕，无需等待3～6个月后再生育。对于短效口服避孕药，国内外专家已达成共识[28]：短效口服避孕药对子代不致畸；停药后即允许妊娠，不影响生育能力；停药后短期内妊娠无需人为终止。

4.2 紧急避孕药与出生缺陷

4.2.1 左炔诺孕酮左炔诺孕酮作为紧急避孕药在中国已经使用超过15年，它的安全性和耐受性均较好，但它对避孕失败的子代安全性的研究较少。

近期，Hang等[31]对左炔诺孕酮避孕失败的子代进行了身心发展研究，195名母亲使用紧急避孕药失败的儿童对照同时期214名母亲未使用紧急避孕药的儿童，两组儿童的体质量、身高、头围、智商无差别，说明左炔诺孕酮与新生儿出生缺陷之间无相关性。Zhang等[32]则采用前瞻性队列研究，332名孕期曾使用左炔诺孕酮的孕妇对照332名未使用左炔诺孕酮的孕妇，两组的流产率及出生畸形率均无统计学差异。

4.2.2 米非司酮米非司酮是法国Roussel－Uclaf公司于1982年研制成的抗孕激素。作为选择性孕激素受体拮抗剂，可用于紧急避孕；与前列腺素类药物并用,可有效地终止早孕。吴熙瑞[33]对其进行的药理研究、毒理研究、安全性研究、子代致突变研究、生殖毒理实验表明，米非司酮毒性甚低，安全性高。但米非司酮与子代出生缺陷的研究较少。

刘启兰等[34]对SD大鼠的研究发现，米非司酮多次用药对大鼠胚胎（孕20天）的肝脏淋巴细胞染色体畸变率、微核率以及幼鼠骨髓细胞姐妹染色单体互换率，均未见明显的遗传学影响；出生的幼鼠中，胎仔总数、活胎仔数、吸收台数、胎仔重量、胎仔体长、胎仔尾长与对照组无差异；子一代雌鼠生育力与对照组无明显差异。说明米非司酮不引起大鼠子代的遗传学改变。

早年终止妊娠时仅单独使用米非司酮，而未加用前列腺素类药物，Ulmann等及Lim等[35－36]各自的对于药流失败的研究均认为米非司酮与出生缺陷无关。另外，Bos－Thompson等[37]病例报道指出，一名孕7周使用米非司酮600mg及2天之后的米索前列醇400mg后流产失败的孕妇，于33+3周产下一名患有默比厄斯氏综合征（mobius syndrome）的男婴，该文献通过使用纳兰霍药物不良反应概率量表[38]认为畸形是由于米索前列醇而非米非司酮引起。

综上所述，紧急避孕药对子代不致畸，紧急避孕药避孕失败，可不必人为终止。但是目前药物说明书及FDA规定其为妊娠期禁用药物，需对患者充分告知。

5 小结

围孕期常用的四类激素中已有部分药物与子代出生缺陷的关系被证实无关，但仍有一些药物需进一步研究和评估，作为临床医生应充分告知患者这些药物可能存在的健康风险，尽量做好药物登记与出生缺陷随访工作。

［1］MathewsF，YudkinP，NeilA.Folatesinthepericoncep tional period：are women getting enough［J］．Br J Obstet Gynaecol 1998，105（9）：954－959．

［2］丰有吉，沈铿.妇产科学［M］.北京：人民卫生出版社，2007：62．

［3］Queisser-LuftA.Dydrogesteroneuseduringpregnancy：Overview of birth defects reported since 1977［J］．Early Human Development，2009，85（6）：375－377．

［4］El-ZibdehMY，YousefLT.Dydrogesteronesupportin threatened miscarriage［J］．Maturitas，2009，65（Suppl 1）：S43－46．

［5］ChristianMS，BrentRL，CaldaP.Embryo-fetaltoxicity signals for 17alpha－hydroxyprogesterone caproate in high－risk pregnancies：a review of the non－clinical literature for embryo－fetaltoxicity with progestins［J］．J Matern Fetal Neonatal Med，2007，20（2）：89－112．

［6］CheckJH，RankinA，TeichmanM.Theriskoffetal anomalies as a result of progesterone therapy during pregnancy［J］．Fertil Steril，1986，45（4）：575－577．

［7］ZaqoutM，Aslem E，AbuqamarM，etal.TheImpactofO ral Intake of Dydrogesterone on Fetal Heart Development During Early Pregnancy［J］．Pediatr Cardiol，2015，36（7）：1483－1488．

［8］GiorlandinoC，CigniniP，PadulaF，etal.Effectsofex ogenous progesterone on fetal nuchal translucency：an observational prospective study［J］．Am J Obstet Gynecol，2015，212（3）：335－337．

［9］BeardCM，MeltonLJ，O'FallonWM，etal.Cryp torchism and maternal estrogen exposure［J］．Am J Epidemiol，1984，120（5）：707－716．

［10］Titus-ErnstoffL，TroisiR，HatchEE，etal.Birthdefectsin the sons and daughters of women who were exposed in utero to diethylstilbestrol（DES）［J］．Int J Androl，2010，33（2）：377－384．

［11］PalmerJR，HerbstAL，NollerKL，etal.Urogenitalab normalities in men exposed to diethylstilbestrol in utero：a cohort study［J］.Environ Health，2009，18（8）：37.

［12］KlipH，VerloopJ，vanGoolJD，etal.Hypospadiasin sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero：a cohort study［J］.Lancet，2002，359（9312）：1102-1107.

［13］PalmerJR，WiseLA，RobboySJ，etal.Hypospadiasin sons of women exposed to diethylstilbestrol in utero［J］.Epidemiology，2005，16（4）：583-586.

［14］HendrickxAG，KorteR，LeuschnerF，etal.Embryotoxi city of sex steroidal hormones in nonhuman primates：II.Hydroxyprogesterone caproate，estradiol valerate［J］.Teratology，1987，35（1）：129-136.

［15］TylRW，MyersCB，MarrMC，etal.Two-generationre productive toxicity evaluation of dietary 17beta-estradiol（E2; CAS No.50-28-2）in CD-1（Swiss）mice［J］.Toxicol Sci，2008，102（2）：392-412.

［16］林虹，张炜，郑燕銮，等.早孕期补充戊酸雌二醇对雄性子代大鼠生殖系统发育的影响［J］.中华男科学杂志，2009，15（09）：779-782.

［17］田甜，李艳萍，刘冬娥，等.激素替代周期冻融胚胎移植术的安全性评价［J］.生殖医学杂志，2012，21（01）：30-33.

［18］高辉，孙正怡，邓成艳，等.人工周期准备子宫内膜进行复苏囊胚移植的影响因素分析［J］.生殖医学杂志，2008，17（02）：85-89.

［19］ZhangY，GraubardBI，LongneckerMP，etal.Maternal hormone levels and perinatal characteristics：implications for testicular cancer［J］.Ann Epidemiol，2007，17（2）：85-92.

［20］HollK，LundinE，SurcelHM，etal.Endogenoussteroid hormone levels in early pregnancy and risk of testicular cancer in the offspring：a nested case-referent study［J］.Int J Cancer，2009，124（12）：2923-2928.

［21］BaartEB，MartiniE，EijkemansMJ，etal.Milderovarian stimulation for in-vitro fertilization reduces aneuploidy in the human preimplantation embryo：a randomized controlled trial［J］.Hum Reprod，2007，22（4）：980-988.

［22］WeghoferA，MunneS，BrannathW，etal.Theimpactof LH-containing gonadotropin stimulation on euploidy rates in preimplantation embryos：antagonist cycles［J］.Fertil Steril，2009，92（3）：937-942.

［23］HarlapS，ShionoPH，RamcharanS，etal.Chromosomal abnormalities in the Kaiser-Permanente Birth Defects Study，with special reference to contraceptive use around the time of conception［J］.Teratology，1985，31（3）：381-387.

［24］Shoham Z，ZosmerA，InslerV.Earlymiscarriageandfe tal malformations after induction of ovulation（by clomiphene citrate and/or human menotropins），in vitro fertilization，and gamete intrafallopian transfer［J］.Fertil Steril，1991，55（1）：1-11.

［25］PinborgA，HenningsenAK，MalchauSS，etal.Congeni tal anomalies after assisted reproductive technology［J］.Fertil Steril，2013，99（2）：327-332.

［26］DaviesMJ，MooreVM，WillsonKJ，etal.Reproductive technologies and the risk of birth defects［J］.N Engl J Med，2012，366（19）：1803-1813.

［27］翁梨驹，吴尚纯.口服避孕药的发展历史和应用现状［J］.实用妇产科杂志，2001，17（6）：315-316.

［28］复方口服避孕药临床应用中国专家共识专家组.复方口服避孕药临床应用中国专家共识［J］.中华妇产科杂志，2015，50（2）：81-91.

［29］BrackenMB.Oralcontraceptionandcongenitalmalformations in offspring：a review and meta-analysis of the prospective studies［J］.Obstet Gynecol，1990，76（3 Pt 2）：552-557.

［30］WallerDK，GallawayMS，TaylorLG，etal.Useoforal contraceptives in pregnancy and major structural birth defects in offspring［J］.Epidemiology，2010，21（2）：232-239.

［31］HangL，YeW，YuW，etal.Physicalandmentaldevel opment of children after levonorgestrel emergency contraception exposure：a follow-up prospective cohort study［J］. Biol Reprod，2014，91（1）：27.

［32］ZhangL，ChenJ，WangY，etal.Pregnancyoutcomeafter levonorgestrel-only emergency contraception failure：a prospective cohort study［J］.Hum Reprod，2009，24（7）：1605-1611.

［33］吴熙瑞.米非司酮终止早孕实验和临床药效、安全性、药代和作用机理研究［J］.中国计划生育学杂志，1993，8（06）：358-363.

［34］刘启兰，林宁，许烨，等.米非司酮多次用药对大鼠子代安全性的研究［J］.生殖医学杂志，2000，9（01）：41-44.

［35］UlmannA，RubinI，BarnardJ.Developmentafter in-utero exposure to mifepristone［J］.Lancet，1991，338（8777）：1270.

［36］Lim BH，LeesDA，BjornssonS，etal.Normaldevelopment after exposure to mifepristone in early pregnancy［J］. Lancet，1990，336（8709）：257-258.

［37］Bos-ThompsonMA，Hillaire-BuysD，RouxC，etal.Mo bius syndrome in a neonate after mifepristone and misoprostol elective abortion failure［J］.Ann Pharmacother，2008，42（6）：888-892.

［38］NaranjoCA，BustoU，SellersEM，etal.Amethodforestimating the probability of adverse drug reactions［J］.Clin Pharmacol Ther，1981，30（2）：239-245.

（收稿：2016-12-10修回：2017-03-10）

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浙江省科技厅重大科技专项重点项目（No．20l4C03044－1）

1杭州市妇产科医院产前诊断中心（杭州310006）；2南京医科大学附属杭州医院妇产科（杭州310006）

张治芬，E－mail：zhangzf@zju．edu．cn