多种胰岛素治疗方案的研究与进展

王梦婕 李雅嘉 朱梦妤 王 华 李强翔

(湖南省人民医院 湖南师范大学第一附属医院，湖南 长沙 410016)

多种胰岛素治疗方案的研究与进展

王梦婕 李雅嘉1朱梦妤2王 华1李强翔

(湖南省人民医院 湖南师范大学第一附属医院，湖南 长沙 410016)

胰岛素；优缺点；个体化治疗

国际糖尿病联盟(IDF)最新调查数据显示，2015年全世界糖尿病患者约有4.15亿人，而我国糖尿病患者人数高达1.096亿，排名世界第一，推测25年后，全世界糖尿病患者将达到6.42亿，我国也将有1.51亿糖尿病患者〔1〕。糖尿病的机制主要是胰岛素抵抗及β细胞衰竭〔2，3〕。《中国2 型糖尿病防治指南(2013 版)》指出，通过多种降糖药物共同治疗且药物剂量较大的情况下，糖化血红蛋白(HbA1c)依旧在7%以上时应及时应用胰岛素治疗方案来控制血糖〔4〕。研究表明，糖尿病患者随访9年后仅有约25%对单药治疗的反应良好，而更多患者则需要胰岛素治疗〔5〕。目前，为了缓解糖尿病患者高血糖症状，尤其是口服药物失效的糖尿病患者，胰岛素治疗方式有多种，如基础胰岛素治疗、基础胰岛素联合口服降糖药治疗、预混胰岛素治疗、胰岛素多次皮下注射治疗、持续皮下输注胰岛素强化治疗等。但每种治疗方案都有其各自的优缺点，本文就这些胰岛素治疗方案的优缺点进行综述比较。

1 基础胰岛素治疗

长效胰岛素类似物主要有甘精和地特胰岛素，两者在临床上均应用广泛。甘精胰岛素由赛诺菲-安万特公司推出，是用甘氨酸取代人胰岛素A链第21位的门冬氨酸，并将2个精氨酸连接在B链C尾端，这些结构的改变能降低药物溶解度，让其缓慢吸收〔6〕；地特胰岛素由丹麦诺和诺德公司推出，是用DNA 技术，将一个14碳游离脂肪酸侧链接在B链的第29位赖氨酸残基上，并剪去第30位苏氨酸，再经修饰后使其能与血浆白蛋白结合而延长发挥作用并延缓其吸收，但地特胰岛素还具有另一延缓吸收的作用机制，它能与白蛋白可逆性结合，使其稳定持续地释放〔7〕。在临床应用方面，两者有相同之处也有差异性：地特胰岛素与甘精胰岛素在降低HbA1c或空腹血糖的作用上相似，在用药物剂量及药物安全性方面也无明显差异，但在降低个体内变异、减少低血糖不良反应及减轻体重方面，地特胰岛素优于甘精胰岛素，而在药品经济学及依从性方面，甘精胰岛素有着更好的优势〔8〕。基础胰岛素每天只需皮下注射一次，对于患者来说，有着很好的依从性，但是在血糖控制方面，尤其是餐后血糖的控制，往往需要联合口服降糖药物一起使用。

2 基础胰岛素+口服药物

《成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识》推荐采用胰岛素联用口服药物的治疗方式，以减少外源性胰岛素用量〔9〕。根据口服药物作用机制的不同，分为胰岛素促泌剂(磺脲类和非磺脲类)、双胍类、α-葡萄糖糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、肠促胰素类(DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂)和钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)-2抑制剂。

2.1基础胰岛素+传统口服降糖药 对于2型糖尿病患者来说，二甲双胍是目前最理想的降糖药物选择，它已被各种糖尿病指南推荐用于治疗2型糖尿病，而胰岛素加用二甲双胍的治疗方案也已成为2型糖尿病患者的常用降糖方式。一项单用胰岛素治疗血糖控制不佳后加用二甲双胍对比加用西格列汀的随机对照实验〔10〕显示，在控制血糖方面两者无明显区别，但在血脂及体质量、体质指数(BMI)及不良反应上有较大差异，联合二甲双胍组中有30例出现体质量下降，发生比例为23.4%，较各自基线水平下降百分比为8%～10%，联合西格列汀组中有38例出现体质量下降，发生率为30.0%，较各自基线水平下降1%～5%，可以看出联合二甲双胍组治疗前后体质量、BMI有显著性下降，在降低血脂方面，联合二甲双胍组也有着更好的优势，但联合西格列汀组胃肠道不良反应较联合二甲双胍组发生少。有研究〔11〕显示，肾功能损害的患者服用二甲双胍会导致药物蓄积致乳酸酸中毒，当肾小球滤过率lt;30 ml·min-1·1.73 m-2时应立即停止服用。

一项周期3个月的随机试验〔12〕发现，甘精胰岛素联合格列美脲与甘精胰岛素联合吡格列酮对比，两者在改善胰岛素抵抗方面基本相似，都能有效降低空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白，但联合格列美脲组胰岛素的用量更少、血糖达标所需的时间更短、BMI的增加更少、低血糖的发生率更小〔12〕。另一项关于胰岛素促泌剂无效后使用甘精胰岛素联合格列美脲及罗格列酮治疗糖尿病患者的研究〔13〕显示，该方案能显著降低血糖和HbA1c，而且β细胞功能也能得到恢复，其治疗效果跟诺和灵30R替代治疗效果相似。

有研究结果〔14〕表明，地特胰岛素联合瑞格列奈治疗方案在帮助患者改善血糖的同时也能更好地恢复β细胞功能，较大程度的改善患者的血脂谱，患者低血糖发生率低且短时间内使用不导致体重增加。另外有研究〔15〕显示，甘精胰岛素联合阿卡波糖治疗2型糖尿病患者，在有效降低低血糖发生率的同时还能很好地增加患者胰岛素的敏感性、减少胰岛素的抵抗性，同时还可以改善糖尿病患者氧化系统与抗氧化系统的失衡状态。还有一项研究〔16〕显示，阿卡波糖联合甘精胰岛素可以降低初诊老年糖尿病患者的全身炎症状态，并且能改善其血管功能及减少血管并发症的发生。也有研究〔17〕认为对于口服降糖药物无效的老年2型糖尿病患者来说，地特胰岛素联合阿卡波糖的治疗方案能发挥两者的协同作用，能明显提高疗效并帮助改善患者的肾功能。

2.2基础胰岛素+肠促胰素类 一项随机对照试验〔18〕发现，口服药物治疗血糖不达标的患者单用甘精胰岛素治疗HbA1c降低1.6%～2.0%、低血糖发生率为15.79%，而加用西格列汀治疗的患者HbA1c降低2.5%～3.0%、血糖达标率为87%、低血糖发生率为4.76%。另一项历时16 w的随机对照试验〔19〕发现，地特胰岛素联用西格列汀组血糖达标率较对照组联用瑞格列奈高20%，血糖达标时间较对照组早2～3 d，BMI减少1～1.5 kg/m2，血脂及胰岛β细胞功能均有改善，而对照组BMI及血脂有上升趋势。有研究〔20〕认为，基础胰岛素联用DPP-4抑制剂的治疗效果并不比基础胰岛素联用其他口服降糖药物或预混胰岛素30/70联用DPP-4抑制剂的治疗效果差且低血糖发生概率低，同时血糖控制平稳、体质量能得到有效控制、胰岛素用量减少、胰岛功能和胰岛素抵抗指数、血压、血脂也有所改善，并且未发现心、肝、肾功能损害的问题。但有报道〔21〕称，西格列汀和维格列汀与血管紧张素转换酶抑制剂联用会增加血管性水肿风险。

一项纳入了4 348例受试者的基础胰岛素与GLP-1类似物联合应用的荟萃分析〔22〕显示，GLP-1类似物单药治疗组与胰岛素单药治疗组相比，HbA1c进一步下降0.1%，同时其体重平均下降5.66 kg，低血糖发生率亦明显低于胰岛素治疗组。而GLP-1类似物与基础胰岛素联合应用后与胰岛素单药治疗的降糖疗效比较，联合治疗组患者比胰岛素单药治疗组的HbA1c进一步下降0.44%，联合治疗组平均体重下降约3.22 kg，低血糖不良反应的发生概率与胰岛素单药治疗组无明显区别。所以GLP-1类似物与基础胰岛素联合应用后可以在降低血糖同时显著减轻体重且不增加低血糖风险。

2.3基础胰岛素+SGLT-2 一项周期3～12个月的随机对照试验的随机网络荟萃分析〔23〕显示，与安慰剂对比，每种口服降糖药物都能不同程度的降低HbA1c，且对体重、血压、低血糖和生殖道感染的影响不同，但均没有增加泌尿道感染的风险。该项调查分析还发现SGLT-2抑制剂在降低糖化血红蛋白的同时还具有减轻体重、降低血压、减少低血糖发生的优点，但是却有增加生殖道感染的风险。Wilding等〔24〕对达格列净为期104 w的研究表明，对24 h注射胰岛素的剂量大于30单位，加用或不加用口服降糖药治疗后，血糖仍旧欠佳的2型糖尿病患者联用达格列净后，在不增加低血糖发生率的同时，能达到血糖改善、体重减轻、胰岛素剂量减少的目的。Neal等〔25〕一项周期为52 w的胰岛素联用坎格列净加或不加用其他口服降糖药的临床研究也证实了这一观点。

综上，基础胰岛素联合各种口服降糖药物的治疗方案均能有效地降低糖尿病患者的血糖、HbA1c水平，但在体质量、BMI、血脂、胰岛素剂量、低血糖风险及不良反应方面具有差异。

3 预混胰岛素

目前预混胰岛素被绝大部分中国2型糖尿病患者作为胰岛素治疗的首选方案。预混胰岛素作为混合型胰岛素，其制剂中含有短效胰岛素和中效胰岛素两种成分，不仅可以控制餐前血糖，也可以降低餐后血糖，可发挥餐前餐后血糖双向控制的作用〔26〕。对于老年人，每日2次注射胰岛素与多次胰岛素注射相比，其依从性及临床可操作性较好，且对肝肾功能无影响。一项Meta分析〔27〕显示，预混胰岛素在改善餐后血糖和降低体质量方面作用与甘精胰岛素相当，但在低血糖发生率方面，甘精胰岛素组低血糖不良反应的发生概率明显小于预混胰岛素组。多项临床实验也显示预混胰岛素治疗方案在低血糖发生率方面较单用胰岛素或基础胰岛素加用口服药治疗方案高。

4 皮下多次胰岛素注射与胰岛素泵持续输注

相关调查结果显示，胰岛素泵治疗是通过持续的皮下输注胰岛素来降低血糖，并根据患者的进食需求调整负荷量，因此这种治疗方式基本符合正常人胰岛素的分泌模式〔28〕。一项Meta分析〔29〕显示，胰岛素泵治疗与皮下多次胰岛素注射治疗的方式一样，都能良好的控制2型糖尿病患者的空腹血糖及餐后血糖，同时还可以减少胰岛素抵抗，但是使用胰岛素泵治疗的患者血糖合格所用的时间相对较少，对比多次胰岛素注射治疗的患者，平均大概少2.74 d，所用胰岛素的剂量也相对较少，大概少7.78单位，而且低血糖发生率也明显低于多次胰岛素注射组，约减少了69%。胰岛素泵治疗不仅能有效降低血糖，还能为患者减少或避免每日多次皮下注射所带来的疼痛和不便，进而提高患者的生活质量，但是胰岛素泵留置针头的弊端也使患者的依从性降低。相关研究〔30〕也表明，与多次胰岛素注射相比，采用胰岛素泵的方式价格更昂贵，是多次胰岛素注射治疗的3.9倍。

5 结 语

总之，当多种口服降糖药物失效时，应及时采用胰岛素治疗，不论是单用胰岛素治疗、胰岛素联合口服降糖药治疗、预混胰岛素治疗还是多次皮下注射胰岛素或胰岛素泵治疗方案均能有效降低糖尿病患者血糖，且每种胰岛素治疗方案有其各自的特点，在临床上需要根据糖尿病患者的具体情况(如经济条件好的上班患者可以选择甘精联合西格列汀治疗，体重超标的患者可以选择甘精联合二甲双胍治疗，肝肾功能不全的患者可以选择预混胰岛素治疗，血糖较高的住院患者可以选择胰岛素泵强化治疗等)，综合临床疗效、安全性、健康经济学等多方面因素，选择合适的胰岛素治疗方案进行个体化治疗。

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〔2017-02-13修回〕

(编辑 郭 菁)

R589.1

A

1005-9202(2017)22-5711-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.102

国家自然科学基金面上项目(81170823)；湖南省高层次卫生人才“225”工程培养项目资助；湖南省中医药管理局2015年重点项目(201533)；湖南省教育厅2016年项目(160546)；湖南省科技厅项目(2015JC3011，2015JC3018)；湖南省卫计委2015年计划项目(B2015-70)；长沙市2017年科技计划项目(长财企指〔2017〕53，kq1701054)

1 中南大学湘雅医学院

2 湖南省儿童医院麻醉科

李强翔(1970-)，男，博士后，主任医师，硕士生导师，主要从事糖尿病研究。

王梦婕(1991-)，女，在读硕士，主要从事糖尿病研究。