复杂性局部疼痛综合征的病理生理学机制及治疗方法研究进展

万福铭，王文熠，王 锋

复杂性局部疼痛综合征的病理生理学机制及治疗方法研究进展

万福铭，王文熠*，王 锋

复杂性局部疼痛综合征是难以解决的神经性疼痛疾病之一，近年来成为基础及临床研究的热点。虽然其病理生理学机制尚不明确且缺乏特异性的治疗手段，但大量的研究结果为本病的早期诊断和治疗提供了相应的依据。本文针对近年来有关复杂性局部疼痛综合征的流行病学、病理生理学机制和治疗方法的相关研究进行综述。

复合性局部疼痛综合征；病理生理学机制；治疗；综述

万福铭，王文熠，王锋.复杂性局部疼痛综合征的病理生理学机制及治疗方法研究进展[J].中国全科医学，2017，20(26)：3314-3318.[www.chinagp.net]

WANG F M,WANG W Y,WANG F,et al.Research progress of pathophysiological mechanism and therapeutic method of complex regional pain syndromes[J].Chinese General Practice，2017，20(26)：3314-3318.

复杂性局部疼痛综合征(complex regional pain syndromes，CRPS)是一种人体对肢体和神经损伤过度应激所致的神经性疼痛疾病，主要表现为关节及其周围的疼痛，合并由多种应激因素所触发的血管舒缩功能异常。临床上，灼性神经痛、反射性交感神经营养不良、肩手综合征、痛性营养障碍均属于CRPS的范畴[1]。CRPS目前仍是临床上难以解决的神经性疼痛综合征之一，且其病理生理学机制尚不明确。因本病的病程较长且致残率较高，故早期的诊断和治疗尤为重要。本文就近年来有关CRPS的病理生理学机制及治疗方法的相关研究进行综述。

1 流行病学及病因学

北美与欧洲的流行病学研究显示，CRPS的年发病率为(5.46～26.20)/10万，50～70岁为发病高峰期，患病男女比例为1∶2～3，上肢患病率高于下肢2倍[2-3]。该病主要继发于骨折、手术、脑卒中、脊髓损伤等，原发性CRPS很少见，约40%的CRPS继发于骨折或外科术后，特别是手部的外科手术如掌筋膜切除术、腕管手术和桡骨远端骨折[4-5]，但CRPS的严重程度与作为其诱因的损伤程度并不一致，很小的损伤即可诱发CRPS[1]。术后制动或脑卒中偏瘫导致的肢体固定是CRPS发病的危险因素[6]，因损伤或手术所致的焦虑、抑郁状态也是CRPS发病的诱因之一[7]。虽然急性期CRPS有时可通过积极的物理疗法得到改善，但病程超过1年者很少能自愈，约有80%的患者致残[8]。

CRPS的临床表现包括感觉、运动、自主神经功能障碍，以及血管功能障碍和认知功能障碍等一系列症状和体征，主要有患肢自发性疼痛(典型疼痛为患肢深部撕裂样疼痛)及痛觉过敏、远端水肿、皮温改变、感觉障碍、运动功能障碍甚至关节挛缩等[9-10]。目前CRPS的诊断主要依据其临床症状，通用的改良CRPS临床诊断标准(布达佩斯标准)于2007年由国际疼痛协会(IASP)颁布，该标准的灵敏度为85%，特异度为69%[11]。其他诊断标准还包括Veldman标准[12]、布吕尔标准[13]等。但由于缺乏特异性的生物标志物，尚无CRPS诊断的金标准问世。CRPS可分为Ⅰ型和Ⅱ型，两者症状基本一致，区别在于Ⅱ型存在明确的周围神经损伤的证据，因而在脑卒中患者中，Ⅰ型更为常见。但在临床上两者很难区分，如脑卒中后因肩关节半脱位牵拉臂丛神经所致的疼痛，其分型尚未有定论[14]。

2 急性和慢性CRPS

CRPS从急性期到慢性期，其症状和临床表现是动态变化的。急性期患肢水肿、皮温升高、痛觉敏感，慢性期皮温、水肿等神经炎性反应较急性期下降，主要表现为持续慢性疼痛及肢体运动功能障碍，即从以外周神经炎性反应为主要特征的急性期向以肢体运动功能障碍及认知、情绪改变等中枢神经系统改变为主要特征的慢性期转变[15]。

目前通过对动物模型的研究，发现CRPS急性期及慢性期的脊髓基因表达截然不同，急性期以趋化因子信号通路、糖原降解及环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)信号通路激活为主，慢性期则以凝血系统、颗粒酶A信号通路及芳烃受体信号通路激活为主。进一步的研究证实，急性期脊髓中趋化因子CCL2的mRNA及蛋白表达明显上调，是导致CRPS机械性疼痛的主要机制[16]。另一项研究中，氯胺酮(一种N-甲基-D-天冬氨酸受体阻滞剂)被证实可减轻慢性期CRPS小鼠的痛觉过敏症状并改善患肢的运动功能，这种治疗效果同时伴随着脊髓中痛觉传导相关蛋白质(如N-甲基-D-天冬氨酸受体2b、钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ及脑源性神经营养因子等)的星形胶质细胞激活和表达[17]。但本药对急性期CRPS小鼠无效，这也进一步证实了CRPS急性期与慢性期之间病理机制的不同。

3 CRPS的病理生理学机制

CRPS的病理生理学改变可分为3个部分：神经源性炎性反应、自主神经功能障碍及中枢神经系统损伤，3者之间相互影响。

3.1 神经源性炎性反应 虽然CRPS的症状(疼痛、肿胀、发热、皮疹等)与典型炎性反应的症状相似，但血液生化检查结果却不支持，因而神经源性炎性反应说被广泛接受。其理论基础为，作为感觉传入纤维的神经C纤维不仅有痛觉传入功能，还具有神经分泌功能。特别是属于化学感受器的机械性非热敏C纤维(mechano-heat-insensitive C-fibers，C-MiHi)，其对机械性刺激和热刺激不敏感，却可被炎性递质激活并通过轴索反射释放神经肽[18]。临床及基础研究中的结论均显示，在CRPS早期(即皮温升高期)，交感神经的营养不良及功能障碍导致血管症状和疼痛的出现[19]。角质细胞和血管内皮细胞中相关受体激活，可引起局部炎性细胞因子(主要是肿瘤坏死因子α和内皮素6)和神经生长因子增多[20]及肥大细胞聚集[21]，使感觉传入神经纤维释放P物质及降钙素基因相关肽等神经肽，从而导致痛觉过敏，这个过程已在胫骨骨折模拟CRPS的啮齿类动物模型上得到证实[20-21]。最近的一项研究将急性和慢性CRPS患者的皮肤组织活检结果进行对比后显示，在慢性CRPS患者中细胞因子下降和肥大细胞浸润更明显，急性CRPS患者角质细胞的激活增殖以及肿瘤坏死因子α和内皮素6的水平上升也与动物实验的结果类似[22]。

3.2 自主神经功能障碍 尽管目前国际上“反射性交感神经营养不良”的名称已逐渐被CRPS所取代，但大量证据表明交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)在该病的发生和发展中起着重要作用。近年来的研究结果表明SNS功能失调主要出现在该病的急性期或进展期，而在疾病的后遗症期则相对稳定[23]，说明尽管许多慢性CRPS患者也表现出SNS功能失调[24]，但SNS对该病的影响主要体现在早期。在对胫骨骨折模拟CRPS的小鼠模型的研究中，可观察到交感神经纤维分泌去甲肾上腺素，进而刺激白介素6的分泌，更详细的体外研究显示β2-肾上素能受体是导致白介素6分泌的主要受体[25]。在CRPS患者皮肤样本中亦可见α1-肾上素能受体的表达上调[26]，说明SNS参与了CRPS的病理过程，但尚无证据证明这两者之间存在直接联系。在一项纳入了24例CRPS患者并应用显微神经成像技术对其进行观察的研究中，交感神经传出纤维的激活与分布于患肢的伤害感受器传入纤维激活之间无相关性[27]。SNS功能失调会导致血管舒缩功能障碍，后者可激活巨噬细胞并影响伤害感受器的微环境，使炎性递质释放，发生神经源性炎性反应，并最终导致伤害感受器的激活及痛觉过敏。以上过程或许是对SNS作用于CRPS发病机制的一种可能的解释[28]。

3.3 中枢神经系统损伤 CRPS经常伴随着中枢神经系统的损伤，或继发于中枢神经系统损伤之后。约97%的CRPS患者存在患肢运动障碍，包括腱反射亢进、肌张力增高、震颤、肌力下降等[9-10]，而这些症状通常出现在中枢神经系统大面积损伤(如脑卒中)的患者身上，患肢皮温的改变亦与脑卒中部位和严重程度有关[29]。曾有研究证实，CRPS患者脊索中出现小胶质增生[30]，脑脊液检查示谷氨酸水平上升[31]，这些均进一步证明了中枢神经系统损伤与本病的联系。动物实验证明，由脊髓神经肽(P物质、降钙素基因相关肽)介导的脊髓炎性递质(肿瘤坏死因子α、内皮素6、内皮素1β、趋化因子、神经生长因子等)上调是导致CRPS患者痛觉过敏的主要原因[32]。影像学研究已证实，丘脑、大脑皮质感觉区S1及S2区(躯体感觉障碍)、扣带回、杏仁核(情感障碍)、海马(记忆障碍)等部位的中枢神经系统损伤与CRPS的症状相关[33-36]。但认知、记忆方面的改变似乎是可逆的，已有文献报道应用氯胺酮治疗可使CRPS患者的认知症状好转[37]。

4 CRPS的治疗

目前针对CRPS的治疗方法包括药物治疗、手术治疗、物理疗法和中医治疗等，但以上治疗方法多来自病例报道或小样本研究，其疗效和机制有待于进一步探讨。

4.1 药物治疗 目前，针对CRPS的药物治疗主要以缓解急性期症状为主要目的，糖皮质激素可阻断前炎性细胞活素(如肿瘤坏死因子α，白介素1β)的表达，干扰炎性递质的产生，减少神经肽在痛觉传入通路的表达并加速外周神经肽的降解[38]。在通常伴有水肿、发热的CRPS急性期，氢化可的松的应用被证明是有效的[39]。对于CRPS引起的神经性疼痛临床上多采取对症治疗，常用药物有抗惊厥药、非甾体抗炎药、抗抑郁药和阿片类药物等。近年来对CRPS神经源性炎性通路的研究显示，以抑制神经肽和肥大细胞的脱颗粒作用为手段的治疗方法可能是有效的[40]。如英夫利昔单抗(infliximab)，作为一种特异性肿瘤坏死因子α阻断剂，可能对减轻CRPS患者的疼痛有作用，但这种治疗作用或许只在细胞因子水平最高的CRPS急性期才会起作用[41]。尽管已有文献记录了应用英夫利昔单抗可改善CRPS患者症状的病例报道[42]，但尚未见双盲随机安慰剂对照试验的证据支持。

4.2 手术治疗 局部麻醉下交感神经切除术是临床最常用的CRPS有创治疗方法之一[43]，但一项Cochrane系统评价显示在局部麻醉条件下行交感神经阻滞对CRPS是无效的[44]。KASTLER等[45]的回顾性研究显示对于慢性CRPS-Ⅰ型患者，颈胸神经节射频刺激的疗效要优于颈胸神经节阻滞，可使50%的患者获益。ALBAYRAK等[46]应用脉冲射频刺激C6、C7脊髓背根神经节，治疗2例脑卒中后继发CRPS-Ⅰ型患者，取得了良好的效果。神经刺激疗法有望成为对CRPS综合治疗中的重要组成部分，但尚需大样本的随机对照研究证据的支持。

4.3 物理疗法 物理疗法主要目的是改善和恢复患肢的运动功能，物理疗法的早期介入对预防患肢痉挛和肌肉萎缩十分重要，并能够有效缓解疼痛。淋巴引流能够促进水肿的消退，作业疗法(occupational therapy)对于改善患肢功能和协调能力有重要作用，是临床常用的物理疗法。近年来镜面视觉反馈疗法也应用于CRPS患者，将镜子垂直于患者的中线摆放，仅使健侧肢体映于镜子里，锻炼时使患肢模仿健侧肢体的活动，此时位于额叶皮质的镜像神经元系统被激活，对于急性期的CRPS患者有较好的效果[47]。对于慢性期的患者，则需要更加系统的动作学习康复方案，从肢体识别训练到运动想象练习，再到上述的镜面视觉反馈疗法[48]。

4.4 中医治疗 中医学认为CRPS主因患者久病体虚或创伤所致气血津液运行不畅，瘀滞脉内，不通则痛，且郁久生热化湿，发为肢体肿胀、麻木。中医治疗该病以针灸疗法为主，主要针对其持续性疼痛和运动功能障碍症状。许军峰等[49]应用开关通脉针法治疗脑卒中后CRPS-Ⅰ型患者75例，取开关穴(肩髃、肩贞、肩髎、尺泽、小海、肘髎、阳池、阳溪、阳谷)、通脉穴(极泉、少海、臂中、十宣)，并与传统手三阳经取穴对照，结果显示治疗后观察组上肢Fugl-Meyer运动功能评分及对疼痛的疗效优于对照组，但对肿胀的改善两组无统计学差异。刘元石等[50]采用长圆针治疗脑卒中后CRPS-Ⅰ型，主要针对患者受累经筋及结筋病灶点进行关刺、恢刺等解结法，可迅速缓解疼痛，改善症状。并根据回顾性分析总结出该病受累的经筋为手太阳、手阳明、手少阳和手太阴经筋，筋结灶点多出现在举肩次、肩贞次、肩髃次、臑俞次、臑会次等穴位，故治疗过程中，可着重针对该段经络、穴位进行治疗。

5 结语

虽然目前对于CRPS已做了大量研究，但仍有相当多的问题需要解决。作为一种多种机制综合作用所导致的疾病，除了神经源性炎性反应、自主神经功能障碍和中枢神经系统损伤外，CRPS与自身免疫系统的相关性也是近年来研究的热点[51]。而CRPS的诊断和治疗，也需要大量的循证医学证据使其标准化和规范化。对于CRPS的病理生理学机制的进一步明确，并对其相关靶点进行干预以达到治疗的目的，可能是今后相关研究的重点方向。

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以“复杂性局部疼痛综合征、肩手综合征、机制、进展”“Complex regional pain syndrome、Shoulder-hand syndrome、Pathophysiology、Incidence、Therapy、Review”为中英文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、PubMed。纳入标准：复杂性局部疼痛综合征相关的病例对照研究、基础研究；排除标准：重复报道，质量较差及较旧的文献。

作者贡献：万福铭负责文章的构思与设计，文献/资料收集，撰写论文；王锋进行论文的修订；王文熠进行文章质量控制及审校，对文章整体负责。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：张小龙)

ResearchProgressofPathophysiologicalMechanismandTherapeuticMethodofComplexRegionalPainSyndromes

WANG Fu-ming,WANG Wen-yi*,WANG Feng

Department of VIP Acupuncture，First Teaching Hospital of Tianjin University of TCM，Tianjin 300193，China

*Corresponding auther：WANG Wen-yi，Physician；E-mail：1468905188@qq.com

As one of the most difficult issues concerning neurological pain diseases,complex regional pain syndromes has become a hot topic in basic and clinical research in recent years.Although pathophysiological mechanism is not clear and specific therapeutic approaches are insufficient，a large number of research results have provided corresponding basis for early diagnosis and treatment of this disease.The papers reviews the recent studies on the epidemiology，pathophysiological mechanism and treatment methods of complex regional pain syndromes.

Complex regional pain syndromes;Pathophysiology;Therapy;Review

国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题(JDZX2015026)

R 745

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.26.023

2017-02-13；

2017-08-23)

300193天津市，天津中医药大学第一附属医院特需针灸科

*通信作者：王文熠，医师；E-mail：1468905188@qq.com