血糖对急性缺血性卒中静脉溶栓治疗后结局的影响

黄 镪 马青峰 宋海庆 武 剑

(1.首都医科大学宣武医院神经内科，北京 100053；2.北京清华长庚医院神经内科 清华大学医学中心，北京 102218)

· 脑血管病、认知障碍的基础及临床研究 ·

血糖对急性缺血性卒中静脉溶栓治疗后结局的影响

黄 镪1,2马青峰1*宋海庆1武 剑2

(1.首都医科大学宣武医院神经内科，北京 100053；2.北京清华长庚医院神经内科 清华大学医学中心，北京 102218)

目的 探讨血糖指标对急性缺血性卒中静脉溶栓治疗后结局的影响。方法纳入202例接受静脉溶栓治疗的缺血性卒中病例分析。终点事件包括疗效指标(如出院时良好预后定义为改良Rankin评分≤2，早期神经功能改善，早期神经功能恶化和血管再通)和安全性指标(症状性脑出血和全部脑出血)。结果所纳入病例的中位年龄为61岁，其中25.2%为女性，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stoke Scale, NIHSS)的中位评分为9分，中位发病至静脉溶栓给药(onset to needle，OTN)时间为230 min。血糖指标中，良好预后组和有血管再通组的中位空腹血糖显著升高，但在全部脑出血及症状性脑出血的组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)；空腹血糖在有症状性脑出血亚组显著升高，在其他组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。糖化血红蛋白在所有组间比较中差异均无统计学意义(P>0.05)。在校正年龄、性别、发病至静脉溶栓给药时间和NIHSS后，入院基线随机血糖是症状性脑出血的唯一独立影响因素，其比值比(odds ratio，OR)为1.24，对应的95%可信区间(confidence interval，CI)为1.03～1.50；而空腹血糖则与出院时预后良好，早期神经功能改善和血管再通均负性相关，对应的OR及95%CI分别为0.72(0.58～0.90)，0.69(0.55～0.87)，和0.80(0.66～0.98)。校正混淆因素后，高空腹血糖浓度与非症状性脑出血相关的早期神经功能恶化显著相关，对应的OR及95%CI为1.42(1.04～1.95)。结论缺血性卒中急性期的血糖指标可能是静脉溶栓治疗后结局终点事件的独立影响因素，而空腹血糖升高很可能通过降低静脉溶栓的疗效反应而非增加症状性脑出血不良反应对功能预后产生不利影响。

血糖；缺血性卒中；阿替普酶；静脉溶栓；结局；安全性

急性缺血性卒中病人中出现血糖升高的比例可高达30%～40%[1]，既往的研究[2]结局事件显著相关结果提示高血糖与静脉溶栓后的症状性脑出血(symptomatic intracranial hemorrhage，SICH)、死亡事件及其他不良临床相关。故理论上，在缺血性卒中急性期控制高血糖可以减少临床不良预后。然而，现有的随机对照研究(randomized controlled trial， RCT)[3-6]结果并未发现应用胰岛素积极控制血糖治疗后的临床获益，其反而显著增加了低血糖合并症的发生风险。造成上述矛盾现象的原因可能包括：现有RCT中的低血糖发生率过高，从而抵消了降低血糖带来的临床获益[7]；采用了敏感度不够高的单个血糖指标而非系列性血糖指标(如入院基线随机血糖、空腹血糖和糖化血红蛋白等)[8]；临床结局终点事件指标不够特异和效度欠佳(如血糖升高相对血糖正常水平病人的卒中后康复强度可因此而明显强化，因而使得选择远期临床终点事件指标进行组间比较的准确度被降低[9])。本研究旨在利用一项基于三级甲等综合医院收集的连续性静脉溶栓病例的队列研究数据，分析系列性血糖指标与不同临床终点事件指标之间的相关性，并阐述对应血糖指标可能的作用机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2011年3月至2014年12月连续性就诊于首都医科大学宣武医院的接受静脉溶栓治疗的缺血性卒中病例资料分析。其中系列性血糖指标包括入院后静脉溶栓治疗前的入院基线随机血糖，溶栓后次日的空腹血糖和糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c)。静脉溶栓治疗的入选条件和排除条件遵循《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[10]。

1)纳入标准：①年龄≥18岁；②发病时间≤4.5 h或临床症状提示的后循环梗死病例可适当延长治疗时间窗；③急性出现的神经功能损害较重[美国国立卫生院卒中评分(National Institute of Health Stoke Scale, NIHSS)超过3分]且持续存在；④病人或家属签署书面知情同意书。

2)排除标准：①头颅CT提示出血性卒中或大面积缺血性卒中；②有高危脑出血风险的病史及合并症，如动脉瘤、严重凝血功能异常等；③其他不适合静脉溶栓治疗的情况，如低血糖症等。静脉溶栓药物采用阿替普酶(勃林格殷格翰，德国)，给药方法及用量遵从指南[11]推荐意见。

1.2 检测方法

首都医科大学宣武医院的HbA1c检测采用高效液相色谱法(high performance liquid chromatography, HPLC)，已通过国家糖化血红蛋白标准化程序(National Glycohemoglobin Standardization Program, NGSP)和标准化的糖尿病控制和合并症试验参考法(the Diabetes Control and Complications Trial, DCCT)认证[12]。值班溶栓医师负责全程指导和实施静脉治疗，同时填写病例报告表(包括基线资料、卒中严重程度变化、实验室检查及影像结果、治疗方法和结果等)。所有入选病例接受静脉溶栓治疗后进入卒中单元接受标准卒中二级预防及康复训练等治疗。其中反映神经功能缺失的NIHSS和血压测量值监测遵从指南[11]推荐方法记录。 入院基线随机血糖在静脉溶栓前测量，空腹血糖在静脉溶栓后次日晨测量，糖化血红蛋白在入院1周内测量，所采用的样本均为静脉血清样本。静脉溶栓后24 h常规进行头颅CT复查或者病情加重时随时进行头颅CT复查以发现脑出血，静脉溶栓后24～36 h内常规进行经颅多普勒超声(transcranial Doppler, TCD)检查以评估静脉溶栓后血管再通状态。住院病例均采用统一性食堂订餐，对于有吞咽困难的病人及时进行鼻饲饮食，而且静脉溶栓后，病人常规卧床休息24 h或更长时间，故其食物的能量摄入及消耗水平相当。

1.3 临床资料收集

通过标准病例报告登记表收集的人口统计学资料(性别、年龄、体质量指数)，既往病史[高血压、糖尿病、高脂血症、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)、房颤、既往卒中、吸烟及饮酒史]，系列血糖指标(入院基线血糖、空腹血糖和糖化血红蛋白)和其他相关变量[发病至静脉溶栓给药时间、NIHSS、改良Rankin评分(modified Rankin Scale, mRS)，血管再通，全部脑出血和症状性脑出血(symptomatic intracranial hemorrhage, SICH)等]被纳入分析。其中卒中发病时间定义为卒中症状首次被发现的时间或者已知最后正常的时间；静脉溶栓给药时间定义为开始阿替普酶静脉团注的时间。血管再通定义为静脉溶栓治疗后常规经颅多普勒超声检查提示责任病变血管未见明显狭窄，颅内血管狭窄判定标准参照2008年《经颅多普勒超声操作规范及诊断标准指南》[13]。SICH定义为任何神经功能缺失症状的加重伴随溶栓后常规复查的头颅CT提示脑出血(intracranial hemorrhage, ICH)。主要疗效指标为出院时良好预后，定义为mRS≤2；主要安全性指标为症状性脑出血。次要终点事件指标包括：全部脑出血、血管再通、早期神经功能改善(early neurological improvement，ENI)和早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)。ENI定义为静脉溶栓治疗24 h后NIHSS改善程度为≥4分或NIHSS为0分[11]。END定义为静脉溶栓治疗24 h后NIHSS增加≥4分[12]，其进一步分类为症状性脑出血相关的END和非症状性脑出血相关的END。

1.4 统计学方法

利用SPSS17.0进行统计学分析。计量资料用中位数和四分位间距M(P25，P75)表示，组间比较使用秩和检验。计数资料用频数和百分数表示。建立双变量Logistic回归模型。在校正年龄、性别、NIHSS和OTN后探索系列血糖指标与终点事件指标之间的相关关系。利用多变量Logistic回归模型纳入单变量分析中可能相关的自变量(P≤0.20)和系列血糖指标以分析其与SICH相关的END及非SICH相关的END的相关关系。对应的效应结果以校正的比值比和95%可信区间表示。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共纳入202例静脉溶栓治疗病例资料分析。所纳入病例的中位年龄为61岁，其中25.2%为女性，平均NIHSS为9分，中位发病至静脉溶栓给药时间为230 min。出院时良好预后(mRS≤2)的比例为57.9%(117/202)，静脉溶栓后SICH的发生率为3.5%(7/202)；END的发生率为7.4%(15/202)，其中2例(占1.0%)为SICH相关END，详见表1。

2.2 各指标分析

血糖指标的比较分析中(表2)，有良好预后亚组(P=0.008)和有血管再通亚组(P=0.003)的中位空腹血糖浓度显著高于对应的参照组指标，但在全部脑出血及SICH的亚组间比较中差异无统计学意义(P>0.05)；空腹血糖浓度在有SICH亚组显著升高(P=0.008)，在其他终点事件的亚组比较差异无统计学意义(P>0.05)。糖化血红蛋白在各终点事件的亚组比较中差异均无统计学意义(P>0.05)。在校正年龄、性别、发病至静脉溶栓给药(onset to needle，OTN)时间和NIHSS后(表3)，入院基线血糖是SICH的唯一独立影响因素，其比值比(odds ratio,OR)为1.24，对应的95%可信区间(confidence interval,CI)为1.03～1.50；空腹血糖则与出院时预后良好，ENI和血管再通均负性相关，对应的OR，95%CI分别为0.72(0.58～0.90)，0.69(0.55～0.87)，和0.80(0.66～0.98)，而与END正性相关 (OR=1.31，95%CI： 1.02～1.69)。校正其他混淆因素后(表4)，多变量Logistic回归分析结果显示仅高空腹血糖水平与非SICH相关的END显著相关，对应的OR及95%CI为1.42(1.04～1.95)；但其与SICH相关的END无显著相关关系。

表1 入选病例的基线资料

If not otherwise stated, continuous data are presented as median (IQR). IQR: interquartile range； NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; mRS: modified Rankin Scale; SICH: symptomatic intracranial hemorrhage; ICH: intracranial hemorrhage;△1 mmHg=0.133 kPa.

表2 各亚组间的血糖指标之间的比较

ABG：indicates admission blood glucose; FBG: fasting blood glucose; HbA1c: hemoglobin A1c; mRS: modified Rankin scale; SICH: symptomatic intracranial hemorrhage; ICH: intracranial hemorrhage; ENI: early neurological improvement; END: early neurological deterioration.

表3 双变量Logistic回归分析结果

The results of the binary Logistic regression analysis were adjusted for age, sex, NIHSS and onset-to-needle time. NIHSS： National Institutes of Health Stroke Scale; ABG: admission blood glucose; OR: odds ratio; CI: confidence interval; FBG: fasting blood glucose; HbA1c: hemoglobin A1c; mRS: modified Rankin Scale; SICH: symptomatic intracranial hemorrhage; ICH: intracranial hemorrhage; ENI: early neurological improvement; END: early neurological deterioration.

表4 影响END的相关因素的多变量Logistic回归分析结果

If not otherwise stated, continuous data are presented as median (IQR).IQR：interquartile range; END: early neurological deterioration; SICH: symptomatic intracranial hemorrhage; ENDSICH: SICH related END; OR: odds ratio; CI: confidence interval; ENDNon-SICH: Non-SICH related END; ABG: admission blood glucose; FBG: fasting blood glucose; HbA1c: hemoglobin A1c; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; BMI: body mass index.

3 讨论

本研究结果验证了基线血糖与SICH正性相关的关系，同时也提示空腹血糖与静脉溶栓治疗的功能预后负性相关，其也是END的独立预测因素。从而支持血糖升高主要通过降低缺血性卒中病人对静脉溶栓治疗的疗效反应而非通过增加SICH的机制来增加不良临床预后。也即系列血糖中的各项指标对静脉溶栓治疗的结局指标影响并不一致，其中空腹血糖水平可能是较好的静脉溶栓治疗疗效预测指标和干预的目标对象。

本研究结果发现空腹血糖水平而非入院基线随机血糖水平与不良临床预后明显相关。如前文所述，目前已经有多项研究[13-15]结果提示基线随机血糖水平是SICH的独立预测因素。然而旨在验证这个现象的部分临床研究的结果并不一致。产生这一矛盾结论的原因可能有以下几种解释：一方面，RCTs与观察性临床研究获得的数据存在显著的偏差，进而可引起分析结果的偏倚[14]；另一方面，入院基线随机血糖浓度的试验数据之间的异质性相对空腹血糖数据更大，而这可以导致不一致的结论产生。此外，空腹血糖可以更准确地反映急性缺血性卒中病人真实的血糖浓度。一项研究[16]结果提示静脉溶栓后血糖水平的下降主要来自于治疗效应而非应激作用解除后的效应，因而笔者有理由认为急性缺血性卒中的血糖控制是主要治疗靶点之一。

本研究结果还揭示了空腹血糖升高导致不良临床预后的可能作用机制。表3结果显示空腹血糖与所有疗效指标负性相关，但与安全性指标(全部ICH及SICH)无显著相关关系；而且空腹血糖是非SICH相关的END独立预测因素，而与SICH相关的END无显著相关关系(表4)。这提示空腹血糖升高很可能通过降低静脉溶栓的治疗效果反应，增加再灌注损伤及直接脑组织损伤而非通过增加SICH不良反应相关的END的作用机制。一项RCT的事后分析结果[12]亦支持血糖升高与非SICH相关的神经功能恶化显著相关(OR=1.16， 95%CI：1.05～1.29)。

关于高血糖引起急性缺血性卒中不良预后的详细作用机制在一项系统性综述[17]中已经有了详细的阐述。简而言之，高血糖的主要负性作用包括：减少再通可能性，减少再灌注疗效，增加再灌注损伤和对脑组织直接造成损伤等。基础实验[18]结果显示高血糖可以对血管再通相关的凝血和纤溶通路均有负性作用，从而可以解释本研究中空腹血糖升高降低血管再通疗效和其他TCD影像相关血管再通研究的结果[19]。而高血糖引起急性缺血性卒中不良预后主要发生于大动脉狭窄或闭塞亚型而非腔隙性脑梗死的亚型的现象也从侧面支持了其通过增加再灌注损伤及脑组织的直接损伤作用机制[1]。

通过积极控制血糖来增加临床获益的理论仍未获得有力的临床研究证据证实。尽管基础研究结果已经提示只有早期应用胰岛素控制降低血糖联合阿替普酶静脉溶栓治疗技术才可以显著减小脑梗死病灶体积，减轻脑水肿效应和脑出血转化发生率，而单独应用胰岛素降低血糖或阿替普酶静脉溶栓均无此类效应[20]。但截至目前，尚无RCT证实这个基础研究的发现。但既往的RCT均存在明显的局限性，比如静脉溶栓治疗后过迟启动胰岛素治疗(平均在卒中发病9.1至23.0h后才启动) ，胰岛素治疗方案欠妥或低血糖不良反应发生率过高等[21-23]。故对上述局限之处进行改进的研究有望获得更可靠的结论。

本研究存在部分不足之处。首先，样本量较小，而且均来自一个医疗中心，可能代表性不足，尚需多中心更大样本量数据的验证。

总之，本研究结果提示空腹血糖是预测静脉溶栓治疗后不良预后的独立影响因素，而且其可能通过降低静脉溶栓治疗效果而非增加后者SICH不良应反应的机制来发挥作用。

[1] Uyttenboogaart M, Koch M W, Stewart R E, et al. Moderate hyperglycaemia is associated with favourable outcome in acute lacunar stroke[J]. Brain, 2007,130(Pt 6):1626-1630.

[2] Desilles J P, Meseguer E, Labreuche J, et al. Diabetes mellitus, admission glucose, and outcomes after stroke thrombolysis: a registry and systematic review[J]. Stroke, 2013,44(7):1915-1923.

[3] Walters M R, Weir C J, Lees K R. A randomised, controlled pilot study to investigate the potential benefit of intervention with insulin in hyperglycaemic acute ischaemic stroke patients[J]. Cerebrovasc Dis, 2006,22(2-3):116-122.

[4] Gray C S, Hildreth A J, Sandercock P A, et al. Glucose-potassium-insulin infusions in the management of post-stroke hyperglycaemia: the UK Glucose Insulin in Stroke Trial (GIST-UK)[J]. Lancet Neurol, 2007,6(5):397-406.

[5] Johnston K C, Hall C E, Kissela B M, et al. Glucose Regulation in Acute Stroke Patients (GRASP) trial: a randomized pilot trial[J]. Stroke, 2009,40(12):3804-3809.

[6] McCormick M, Hadley D, McLean J R, et al. Randomized, controlled trial of insulin for acute poststroke hyperglycemia[J]. Ann Neurol, 2010,67(5):570-578.

[7] Piironen K, Putaala J, Rosso C, et al. Glucose and acute stroke: evidence for an interlude[J]. Stroke, 2012,43(3):898-902.

[8] Yoo D S, Chang J, Kim J T, et al. Various blood glucose parameters that indicate hyperglycemia after intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke could predict worse outcome[J]. PLoS One, 2014,9(4):e94364.

[9] Hu G C, Hsieh S F, Chen Y M, et al. The prognostic roles of initial glucose level and functional outcomes in patients with ischemic stroke: difference between diabetic and nondiabetic patients[J]. Disabil Rehabil, 2012,34(1):34-39.

[10]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J]. 中华神经科杂志, 2010，14(2):4013-4017.

[11]Adams H J, Del Z G, Alberts M J, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the american heart association/american stroke association stroke council, clinical cardiology council, cardiovascular radiology and intervention council, and the atherosclerotic peripheral vascular disease and quality of care outcomes in research interdisciplinary working groups: the american academy of neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists[J]. Stroke, 2007,38(5):1655-1711.

[12]Little R R, Rohlfing C L, Wiedmeyer H M, et al. The national glycohemoglobin standardization program: a five-year progress report[J]. Clin Chem, 2001,47(11):1985-1992.

[13]华扬, 高山, 吴钢, 等. 经颅多普勒超声操作规范及诊断标准指南[J]. 中华医学超声杂志：电子版, 2008，5(2):197-222.

[14]Nagaraja N, Warach S, Hsia A W, et al. Association between neurologic improvement with decline in blood pressure and recanalization in stroke[J]. JAMA Neurol, 2014,71(12):1555-1558.

[15]Zinkstok S M, Beenen L F, Majoie C B, et al. Early deterioration after thrombolysis plus aspirin in acute stroke: a post hoc analysis of the Antiplatelet Therapy in Combination with Recombinant t-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke trial[J]. Stroke, 2014,45(10):3080-3082.

[16]黄镪, 武剑. 静脉溶栓后出血转化的风险预测的研究进展[J]. 中国卒中杂志, 2013，8(3):190-194.

[17]Cucchiara B, Kasner S E, Tanne D, et al. Factors associated with intracerebral hemorrhage after thrombolytic therapy for ischemic stroke: pooled analysis of placebo data from the Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT) I and SAINT II Trials[J]. Stroke, 2009,40(9):3067-3072.

[18]Strbian D, Meretoja A, Ahlhelm F J, et al. Predicting outcome of IV thrombolysis-treated ischemic stroke patients: the DRAGON score[J]. Neurology, 2012,78(6):427-432.

[19]Kerr D M, Fulton R L, Higgins P, et al. Response of blood pressure and blood glucose to treatment with recombinant tissue-type plasminogen activator in acute ischemic stroke: evidence from the virtual international stroke trials archive[J]. Stroke, 2012,43(2):399-404.

[20]Luitse M J, Biessels G J, Rutten G E, et al. Diabetes, hyperglycaemia, and acute ischaemic stroke[J]. Lancet Neurol, 2012,11(3):261-271.

[21]Vaidyula V R, Rao A K, Mozzoli M, et al. Effects of hyperglycemia and hyperinsulinemia on circulating tissue factor procoagulant activity and platelet CD40 ligand[J]. Diabetes, 2006,55(1):202-208.

[22]Ribo M, Molina C, Montaner J, et al. Acute hyperglycemia state is associated with lower tPA-induced recanalization rates in stroke patients[J]. Stroke, 2005,36(8):1705-1709.

[23]Fan X, Ning M, Lo E H, et al. Early insulin glycemic control combined with tPA thrombolysis reduces acute brain tissue damages in a focal embolic stroke model of diabetic rats[J]. Stroke, 2013,44(1):255-259.

编辑 慕 萌

Association between glucose parameters and outcome measures in acute ischemic stroke with intravenous thrombolytic treatment

Huang Qiang1,2, Ma Qingfeng1*, Song Haiqing1, Wu Jian2

(1.DepartmentofNeurology,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China; 2.DepartmentofNeurology,BeijingTsinghuaChanggungHospital,MedicalCenter,TsinghuaUniversity,Beijing102218,China)

Objective To investigate the association between glucose parameters and outcome measures in acute ischemic stroke (AIS) treated with intravenous thrombolysis (IVT). Methods Two hundred and two eligible cases were enrolled in the cohort study. Blood glucose (BG), fasting BG and glycosylated hemoglobin A1c (HbA1c) determined on admission were taken as continuous variables, therapeutic outcome measures [e.g., modified Rankin Scale (mRS) ≤2 at discharge, early neurological improvement (ENI) or deterioration (END), and recanalization status] and safety outcome measures [symptomatic intracranial hemorrhage (SICH) and all intracranial hemorrhage (ICH)] were taken as endpoint indicators. Results Of the recruited cases, the median age was 61 years, 25.2% female, median National Institute of Health Stoke Scale (NIHSS) 9 scores and onset to needle (OTN) time 230 min. The median fasting BGs were much lower in subgroups with favorable outcome (mRS≤2) or recanalization than those in the related reference subgroups, while the comparisons according to ICH and SICH didn't reach significance. Significantly higher admission BG was only found in the comparison according to SICH and the HbA1c levels were similar in all comparisons. Adjusted for age, sex, OTN and baseline NIHSS, admission BG [odds ratio (OR), 1.24; 95% confidence interval (CI): 1.03-1.50] was the only independent predictor of SICH, while fasting BG was negatively associated with all therapeutic outcome measures, with anORof 0.72 (0.58-0.90) for mRS ≤2 at discharge, anORof 0.69 (0.55-0.87) for ENI, and anORof 0.80 (0.66-0.98) for recanalization. Elevated fasting BG was only significantly associated with Non-SICH related END (OR: 1.42, 95%CI: 1.04-1.95) after adjustment for explanatory variables.Conclusion Acute glucose parameters could be independent predictors of outcomes in AIS after IVT and elevated fasting BG negatively affected the functional outcome probably through the mechanism of an impaired response of IVT.

blood glucose; ischemic stroke; alteplase; intravenous thrombolysis; outcome; safety

北京市科学技术委员会首都特色临床应用研究(Z161100000516086) 。This study was supported by Beijing Municipal Science & Technology Commission Capital Special Study of Clinical Application (Z161100000516086).

时间：2017-01-17 23∶54

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170117.2354.052.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.01.011]

R 743.3

2016-11-28)

*Corresponding author， E-mail：m.qingfeng@163.com