乳腺癌术后并发妇科生殖道恶性肿瘤的高危因素分析

刘 晨 吴 龙 蒋宏传 李 杰 刘 军 王淑珍*

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科，北京 100020；2.首都医科大学附属北京朝阳医院乳腺外科，北京 100020)

· 临床研究 ·

乳腺癌术后并发妇科生殖道恶性肿瘤的高危因素分析

刘 晨1吴 龙1蒋宏传2李 杰2刘 军2王淑珍1*

(1.首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科，北京 100020；2.首都医科大学附属北京朝阳医院乳腺外科，北京 100020)

目的 探讨乳腺癌术后并发妇科恶性肿瘤病人的高危因素。方法对首都医科大学附属北京朝阳医院收治的乳腺癌术后并发妇科恶性肿瘤病人进行随访，按照病例组∶对照组=1∶4的比例选取未并发妇科恶性肿瘤的乳腺癌病人作为对照组，收集病人乳腺癌相关资料、月经生育相关资料、肿瘤家族史等资料，采用SPSS18.0统计软件进行数据统计，单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用非条件Logistic回归。结果乳腺癌并发的妇科恶性肿瘤包括子宫内膜癌及卵巢癌。单因素分析显示，初潮年龄(OR=6.5，95%CI：2.37～27.81)、一级亲属肿瘤家族史(OR=3.57，95%CI：1.27～10.06)、乳腺或妇科恶性肿瘤家族史(OR=5.13，95%CI：1.47～17.92)、合并糖尿病(OR=2.12，95%CI：1.32～12.70)是乳腺癌并发妇科恶性肿瘤的高危因素。术后内分泌治疗(OR=0.29，95%CI：0.11～0.78)、术后定期妇科检查(OR=0.33，95%CI：0.12～0.86)降低乳腺癌并发妇科恶性肿瘤的危险。多因素分析显示，乳腺或妇科恶性肿瘤家族史(P=0.003，OR=5.951)、初潮年龄早(P=0.000，OR=9.909)、患有糖尿病(P=0.010，OR=9.842)是乳腺癌并发妇科恶性肿瘤的高危因素，乳腺癌术后定期妇科检查(P=0.037，OR=0.268)是其保护性因素。结论肿瘤家族史尤其是乳腺或妇科恶性肿瘤家族史、初潮年龄早、合并糖尿病是乳腺癌术后发生妇科恶性肿瘤的高危因素，术后定期妇科检查是避免并发妇科恶性肿瘤的保护性因素。

乳腺癌；子宫内膜癌；卵巢癌；高危因素

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，占女性所有恶性肿瘤的25%，2012年，全球约有170万乳腺癌发病[1]。流行病学资料[2-3]显示尽管近年乳腺癌术后卵巢癌的发病率呈降低趋势，乳腺癌术后子宫内膜癌及卵巢癌发生率明显高于普通人群。乳腺癌术后并发子宫内膜癌及卵巢癌的病人，预后远较原发性子宫内膜癌及卵巢癌差。因此对乳腺癌术后并发子宫内膜癌及卵巢癌的高危个体的干预性治疗，有望降低乳腺癌术后子宫内膜癌及卵巢癌的发生，改变这组乳腺癌病人预后。但乳腺癌术后并发子宫内膜癌及卵巢癌高危因素尚不明确，尚无可靠指标确定高危个体。本研究对乳腺癌术后并发子宫内膜癌及卵巢癌病人进行病例-对照研究，探讨乳腺癌术后发生妇科恶性肿瘤的高危因素，为高危个体的确定奠定基础，为高危人群进行系统管理提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

通过医院统计科检索2002年1月1日至2013年2月31日首都医科大学附属北京朝阳医院普外科收治的乳腺癌病人共1 610人，对其进行电话及门诊随访，接受随访者1 332人，随访率83%。并发妇科恶性肿瘤的病人共24例，其中2例妇科恶性肿瘤在乳腺癌之前发病。

多原发癌的诊断标准[4]：①各个肿瘤在病理上均为恶性；②各个肿瘤独立存在，排除互为转移的可能性；③肿瘤发生在不同的部位，两者互不延续。从发生的时间上分为同时性和异时性，间隔<6个月为同时性，>6个月为异时性。

1.2 研究方法

查阅所有乳腺癌病人病例资料，并由专人对其进行随访，采集病人信息：乳腺癌病人一般情况、确诊日期、分期、病理类型、手术方式、术后化学药物治疗(以下简称化疗)、内分泌治疗、是否曾口服避孕药及激素替代治疗、孕产次、初潮、绝经年龄、妇科检查及患病情况、肿瘤家族史、合并症等。剔除乳腺癌之前发病的妇科恶性肿瘤病人2例，共22例作为病例组，按照病例组∶对照组=1∶4的比例选取年龄相近(±1岁)、手术时间相近、未并发妇科恶性肿瘤的病人88例作为对照组，采用病例-对照研究方法进行分析。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 乳腺癌并发妇科恶性肿瘤病人的临床病理特征

2.1.1 一般情况

研究期内完成随访的1 332例乳腺癌病人中，共有24例乳腺癌合并妇科恶性肿瘤，占同期收治乳腺癌病人的18.00‰。，其中卵巢癌与子宫内膜癌各12例。其中包含1例三重癌，在乳腺癌术后6年患原发子宫内膜癌，子宫内膜癌术后4年罹患原发胃癌。

2.1.2 发病年龄

乳腺癌发病年龄为31～74岁，平均年龄(53.21±11.24)岁，中位年龄53.5岁，其中有乳腺癌或妇科恶性肿瘤家族史者共6人，其乳腺癌发病平均年龄为(49.00±10.41)岁，无乳腺癌或妇科恶性肿瘤家族史者共18人，其乳腺癌发病平均年龄为(54.61±11.43)岁，二者比较差异无统计学意义(P=0.30)。妇科恶性肿瘤发病年龄为33～80岁，平均年龄(57.50±11.07)岁，中位年龄57岁。

2.1.3 间隔时间

24例双原发癌中，23例为异时性癌，占95.8%，间隔时间12～168个月，中位间隔时间48月，1例为同时性癌，占4.2%。有2例发生在乳腺癌之前，分别为卵巢癌1例，在乳腺癌前132个月确诊，子宫内膜癌1例，在乳腺癌前24个月确诊。其余病人的妇科恶性肿瘤均在乳腺癌后发病。15例病人在乳腺癌术后5年内或与乳腺癌同时患妇科恶性肿瘤，占乳腺癌术后发病的妇科恶性肿瘤病人的68.2%(15/22)，以卵巢癌为主，占45.5%(10/22)，子宫内膜癌占22.7%(5/22)，其余病人妇科肿瘤为散发性发生。

乳腺癌术后两癌发病平均间隔时间与乳腺癌发病年龄的关系如表1所示，二者无显著相关性。

2.2 乳腺癌并发妇科恶性肿瘤的高危因素分析

病例组平均年龄(52.82±11.08)岁，对照组平均年龄(52.88±10.11)岁，2组病人年龄差异无统计学意义，具有可比性。

表1 两癌发病平均间隔时间与乳腺癌发病年龄

Age/aNumberofcasesMeantime/monthP30-457 70±51．310．74446-601151．45±40．0661-75458．75±24．55

2.2.1 单因素比较

初潮、肿瘤家族史、乳腺-妇科恶性肿瘤家族史、术后内分泌治疗、合并糖尿病、规律妇科检查(至少1次/年)均是乳腺癌并发妇科恶性肿瘤的影响因素，而乳腺癌病理类型、激素受体表达、术后化疗、术后内分泌治疗、是否口服避孕药、患乳腺癌时是否绝经、孕次、产次差异无统计学意义，不具有相关性。详见表2。

表2 各高危因素与乳腺癌并发妇科恶性肿瘤危险性分析

OC：oral contraceptives；ER：estrogen receptor；PR：progesterone；*8 cases of Tamoxifen，and 3 cases of Latrozol；**27 cases of Tamoxifen， and 41 cases of Latrozol.

2.2.2 多因素logistic回归分析

将乳腺癌并发妇科恶性肿瘤作为因变量，初潮、肿瘤家族史、乳腺-妇科恶性肿瘤家族史、术后内分泌治疗、合并糖尿病、定期妇科检查作为自变量，建立非条件多因素Logistic回归模型，结果显示乳腺-妇科恶性肿瘤家族史、初潮年龄早、患有糖尿病是乳腺癌并发妇科恶性肿瘤的独立危险因素，定期妇科检查是其保护性因素。详见表3。

表3 乳腺癌并发妇科恶性肿瘤高危因素多因素Logistic回归分析

3 讨论

本研究显示乳腺癌并发子宫内膜癌及卵巢癌的总发病率为18‰，远高于普通人群。其中68%女性生殖道原发肿瘤发生在乳腺癌术后5年以内，以卵巢癌更为显著，Berkowitz等[5]的研究显示，50岁以后诊断乳腺癌的病人5年内再发卵巢癌及子宫内膜癌的风险均显著增加，而40岁以下的年轻乳腺癌病人术后并发卵巢癌的危险性明显升高，与本研究结果相似。本研究结果还显示乳腺癌术后定期妇科检查明显降低妇科恶性肿瘤的危险，是乳腺癌术后妇科恶性肿瘤发生的独立保护性因素，定期妇科检查可以及时诊断癌前病变或早期肿瘤，因此乳腺癌术后5年内的监测对早期诊断乳腺癌并发的女性生殖道原发恶性肿瘤非常重要。

本研究显示肿瘤家族史尤其是乳腺-妇科恶性肿瘤家族史是乳腺癌术后并发女性生殖道恶性肿瘤的高危因素，病例组中乳腺或妇科恶性肿瘤家族史阳性率明显高于对照组(27%与6.8%，OR=5.125)，提示具有乳腺或妇科恶性肿瘤家族史的病人所具有的特殊遗传背景，与再发生殖道恶性肿瘤有关。与Bergfeldt等[6]对瑞典乳腺癌病人术后并发生殖道恶性肿瘤的研究结果相似。

Pike等[7]的研究显示，初潮年龄迟两年，发生卵巢癌的危险性下降18%。有研究[8]显示晚绝经病人发生卵巢癌的相对危险度增加，绝经年龄≥52岁时，其发生卵巢癌的比值比是44岁以下绝经病人的1.9倍，提示累计排卵数与卵巢癌相关。本研究结果显示，并发女性生殖道恶性肿瘤的乳腺癌病人的初潮年龄更早[(13.65±1.57)岁vs(14.46±1.21)岁，P=0.013]，提示初潮早是乳腺癌并发妇科恶性肿瘤的危险因素之一。另有研究[9-10]显示未发现绝经年龄与卵巢癌发生的相关性，与本研究的结论相近，但本研究仅为一个中心的资料，病例数少，可能存在偏倚。

糖尿病与子宫内膜癌的关系已经为业界所公认。近年来已注意到糖尿病与卵巢癌的关系，Yang等[11]的研究显示，18.5%的卵巢癌病人合并糖尿病，显著高于普通人群中糖尿病的患病率。赵群等[12]对北京地区卵巢恶性肿瘤发病危险因素的分析显示，糖尿病是黏液性卵巢癌的危险因素之一。本病例-对照研究显示糖尿病是乳腺癌术后并发子宫内膜癌及卵巢癌的独立危险因素，分层分析显示乳腺癌合并糖尿病病人术后不仅子宫内膜癌的风险增加，发生卵巢癌的风险也增加。提示并发乳腺癌的糖尿病病人是子宫内膜癌及卵巢癌的高危人群，糖代谢异常与卵巢癌的发病机制尚不明确，可能与胰岛素抵抗相关。

三苯氧胺(Tamoxifen，TAM)是一种选择性雌激素受体调节剂，用于雌激素受体阳性乳腺癌病人的术后内分泌治疗，有研究[13]显示与乳腺癌术后子宫内膜癌的发生有关，本课题组的前期研究[14-15]及其他研究[16]均显示TAM增加子宫内膜息肉及子宫内膜增生的风险，而与子宫内膜腺癌无显著相关。近年来第3代芳香化酶抑制剂来曲唑应用于乳腺癌术后内分泌治疗，来曲唑通过抑制芳香化酶的产生，抑制绝经后妇女雄激素的外周转化，降低血浆雌激素，没有TAM的雌激素样作用，理论上认为无增加子宫内膜病变的机制。本研究的分层分析显示44例乳腺癌术后服用来曲唑病人中3例并发妇科恶性肿瘤，31例未服用药物者11例并发妇科恶性肿瘤，其发生妇科恶性肿瘤的OR值0.13(95%CI0.03～0.53)，显示其在乳腺癌术后对妇科生殖道恶性肿瘤发生中的保护作用。

综上所述，乳腺癌并发妇科生殖道恶性肿瘤，主要在乳腺癌术后5年内发生。乳腺及妇科恶性肿瘤家族史、初潮年龄早、患有糖尿病是乳腺癌并发妇科恶性肿瘤的独立危险因素，定期妇科检查是其保护性因素。因此，重视对乳腺癌术后的随访监测，提高对具有高危因素病人的系统管理，是预防乳腺癌术后并发妇科生殖道恶性肿瘤的重要措施。

[1] Torre L A， Bray F， Siegel R L，et al. Global cancer statistics，2012[J].CA Cancer J Clin， 2015， 65(2): 87-108.

[2] Schonfeld S J， Berrington de Gonzalez A， Visvanathan K，et al. Declining second primary ovarian cancer after first primary breast cancer[J]. J ClinOncol， 2013，31(6):738-743.

[3] Molina-Montes E， Pollán M， Payer T， et al. Risk of second primary cancer among women with breast cancer:a population-based study in Granada[J]. Gynecol Oncol，2013，130(2) :340-345.

[4] Woodruff J D， Solomon D， Sullivant H. Multifocal disease in the upper genital canal[J]. Obstet Gynecol， 1985， 65(5): 695-698.

[5] Berkowitz Z， Rim S H， Peipins L A. Characteristics and survival associated with ovarian cancer diagnosed as first cancer and ovarian cancer diagnosed subsequent to a previous cancer[J]. Cancer Epidemiol， 2011， 35(2): 112-129.

[6] Bergfeldt K， Rydh B， Granath F， et al. Risk of ovarian cancer in breast-cancer patients with a family history of breast or ovarian cancer: a population-based cohort study[J]. Lancet， 2002， 360(9337): 891-894.

[7] Pike M C. Reducing cancer risk in women through lifestyle-mediated changes in hormone levels[J]. Cancer Detect Prev，1990， 14(6): 595-607.

[8] Franceschi S， La Vecchia C， Booth M， et al. Pooled analysis of 3 European case-control studies of ovarian cancer: II. Age at menarche and at menopause[J]. Int J Cancer， 1991， 49(1): 57-60.

[9] Takahashi H， Behbakht K， McGovern P E， et al. Mutation analysis of the BRCA1 gene in ovarian cancers[J]. Cancer Res，1995， 55(14): 2998-3002.

[10]Russell S E， Hickey G I， Lowry W S， et al. Allele loss from chromosome 17 in ovarian cancer[J].Oncogene， 1990， 5(10): 1581-1583.

[11]Yang W， Lu J， Weng J， et al.Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med， 2010， 362(12): 1090-1101.

[12]赵群， 张凇文， 王涛，等. 北京地区卵巢恶性肿瘤发病相关因素分析[J]. 实用妇产科杂志，2010，26(2): 111-113.

[13]Nasu K， Takai N， Nishida M， et al. Tumorigenic effects of tamoxifen on the female genital tract[J]. Clin Med Pathol，2008， 1: 17-34.

[14]李琳，王淑珍，张震宇，等. 乳腺癌病人三苯氧胺治疗后妇科良性疾患的随访研究[J].中华医学杂志，2010，90(25)：1735-1738.

[15]郭红霞，王淑珍，崔秀平.乳腺癌病人发生妇科肿瘤情况的随访研究[J].中国妇幼卫生杂志，2013，4(3-4):26-27.

[16]Deligdisch L， Kalir T， Cohen C J， et al. Endometrial histopathology in 700 patients treated with tamoxifen for breast cancer[J]. Gynecol Oncol， 2000， 78(2): 181-186.

编辑 孙超渊

Risk factor of second primary gynecological malignancy among women with breast cancer surgery

Liu Chen1， Wu Long1， Jiang Hongchuan2， Li Jie2， Liu Jun2， Wang Shuzhen1*

(1.DepartmentofObstetricsandGynecology，BeijingChaoyangHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100020，China; 2.DepartmentofBreastSurgery，BeijingChaoyangHospital，CapitalMedicalUniversity，Beijing100020，China)

Objective To investigate the risk factor of second primary gynecological malignancy among women diagnosed with breast cancer.Methods In order to examine these factors in women with breast cancer who develop subsequentgynecological malignancy, a case-control study was performed. All the patients and control cases were enrolled from Beijing Chaoyang Hospital, Capital Medical University with the casevscontrol ratio of 1∶4. Information concerning possible risk factors were extracted from hospital records and compared with matched controls. χ2and multivariate Logistic regression analysis were performed with SPSS18.0 statistical software for data statistics. Results Among the cases followed, 12 cases of ovarian cancer and 12 cases of endometrial cancer were diagnosed. Univariate analysis suggested that factors such as menarche early than 13 years (OR=6.5,95%CI：2.37-27.81), family history of cancer(OR=3.57,95%CI：1.27-10.06 ),family history of breast and/or gynecological cancer(OR=5.13,95%CI：1.47-17.92 ),diabetes mellitus(OR=2.12,95%CI：1.32-12.70 )were possibly connected with a significantincreased risk of subsequent gynecological malignancy,while endocrine therapy(OR=0.29,95%CI：0.11-0.78 ), gynecologic examination termly(OR=0.33,95%CI：0.12-0.86 )were significantdecreased risk of subsequent gynecological malignancy. Further multivariate Logistic regression analysis showed that heredity of breast and/or gynecological malignancy (P= 0.003,OR= 5.951), the early menarche age (P= 0.000,OR= 9.909), diabetes (P= 0.010,OR= 9.842) are risk factors of the breast cancer subsequent gynecological malignancy. Gynecological examination termly after breast cancer (P= 0.037,OR= 0.268) was a protective factor.Conclusion Patients of breast cancer with heredity for breast and/or gynecological cancer, early menarche age, suffered from diabetes have a higher risk of subsequent gynecological malignancy .It was recommended that breast cancer surveillance should including gynecologic examination termly which may be a protective factor from subsequent gynecological malignancy.

breast cancer; endometrial cancer; ovarian cancer; risk factors

北京市朝阳区科技计划项目(1612)。This study was supported by Social Development Planning of Chaoyang District of Beijing(1612).

时间：2017-01-17 23∶21

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20170117.2321.002.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.01.019]

R 73

2016-08-01)

*Corresponding author， E-mail：shuzhenwangd@163.com