对胶质瘤干细胞的研究进展

符海华 张宇琼 孔志敏 卜鑫磊 经 历 李 风

（1 徐州医科大学2013级临床医学专业 江苏 徐州 221004；2 徐州医科大学基础医学院细胞生物学与神经生物学教研室 江苏 徐州 221004）

对胶质瘤干细胞的研究进展

符海华1张宇琼1孔志敏1卜鑫磊1经 历1李 风2

（1 徐州医科大学2013级临床医学专业 江苏 徐州 221004；2 徐州医科大学基础医学院细胞生物学与神经生物学教研室 江苏 徐州 221004）

胶质瘤是临床上最为常见的一种侵袭性颅内原发性肿瘤。此病是最难治愈的中枢神经系统疾病之一。近年来，临床上常联合应用胶质瘤切除术、放疗和化疗对胶质瘤患者进行治疗，虽取得了一定的疗效，但患者的预后仍较差，且极易出现病情复发的情况。接受上述联合治疗患者的生存期约为15个月[1]。有研究指出，胶质瘤干细胞(glioma stem cell,GSC)是导致胶质瘤患者病情复发的根源。这一理论的提出为临床上治疗胶质瘤提供了新的思路。GSC已成为目前临床上胶质瘤研究中的热点之一。最新的临床研究证实，GSC介导了胶质瘤肿瘤细胞的异质性、耐药性，且与患者的预后密切相关。

胶质瘤；胶质瘤干细胞；异质性；耐药性；疗效

近年来，关于治疗胶质瘤的临床研究虽取得了一定的研究成果，但胶质瘤的转移和复发仍是治疗该病过程中难以解决的难题。GSC是导致胶质瘤复发、耐药的根源这一理论的提出，为临床上治疗胶质瘤提供了新的视角。而对GSC转化过程和生物学行为的研究，则会为胶质瘤的治疗提供新的思路。

一、GSC的发现

GSC是一种存在于胶质瘤细胞中的肿瘤细胞亚群，具有多向分化潜能和自我修复能力[2]。GSC与神经干细胞（neural stem cell,NSC）的分化方式类似。当把GSC接种到存在免疫缺陷的鼠皮下时，可观察到GSC以不对称分裂的方式分化成胶质母细胞[3]。

1992年，学者Reynold和Weiss[4]首次提出了成年哺乳动物脑内存在NSC，随后NSC的存在又被多位学者证实。2003年，Singh等[5]使用免疫磁珠法分离各类型胶质瘤细胞，并用CD133对肿瘤细胞进行标记，结果发现了与NSC相似的肿瘤细胞，随后该肿瘤细胞被证明是GSC。

二、GSC的起源

对于GSC的起源，临床上存在多种假说。第一种假说是NSC肿瘤性转化学说。大量的研究证明胶质瘤可能来源于恶变的NSC。研究人员发现，GSC与NSC具有生物学特性相似、基因标记物相同、信号传导通路相同等多方面的相似性。另外在特定环境的刺激下，GSC与NSC均可能发生自我更新，从而导致肿瘤的发生。有研究指出，通过细胞外信号对少突胶质细胞进行刺激可得到与GSC特性相似的祖细胞[6]。因此，有学者认为GSC可能是由NSC祖细胞定向分化所形成的。还有研究认为，多种成熟分化的胶质细胞均可能与GSC的形成有关。另有研究表明，水平基因转移现象（horizontal gene transfer,HGT）可促成致病基因在细胞中传递。因此，HGT可能是GSC起源的另一种途径。

三、GSC的生物学特性

1.GSC的自我更新和多向分化潜能

自我更新是GSC最基本的生物学特性。目前，临床上关于NSC增殖方式的研究很多。大量的临床研究证实，NSC可通过对称性分裂或不对称分裂进行增殖。而对于GSC，多数学者认为其主要的增殖方式为不对称分裂。GSC的多向分化潜能是指GSC可分化为神经元、少突胶质细胞和星状胶质细胞。

2.GSC的表面标志物

GSC和NSC具有一些相同的表面标志物，如CD133、巢蛋白等[7,8]。2011年，学者He J等[9]发现，在高级别胶质瘤中CD90的表达明显高于低级别胶质瘤和正常脑组织。通过进一步研究证实，CD90是高级别胶质瘤中GSC的表面标志物，且比CD133更容易被检测到。

3.GSC的耐放化疗特性

研究发现，在进行放化疗治疗过程中，GSC基本处于G0/G1期且几乎完全休眠。可见，GSC通过改变状态可使放化疗失效。此外，GSC能通过ATP结合盒转运体(ATP binding cassette transproter，ABC)将多种药物转运至细胞膜外，从而对化疗药物产生耐药性[10]。

四、GSC的研究价值

GSC在胶质瘤的发生、发展中起到重要的作用，是启动肿瘤快速增殖模式的初始细胞，且具有独立成瘤能力[11]。目前，对分裂期肿瘤细胞进行杀伤是临床上治疗胶质瘤的主要方案。

而在进行放化疗的过程中，GSC会转入静息状态，从而可避免被杀灭。在放化疗结束后，GSC又会复苏，从而导致胶质瘤的复发。因此，明确GSC自我更新的机制，有望为从根本上清除GSC提供理论依据。

胶质瘤的耐药机制较为复杂，与胶质瘤细胞内存在耐药基因、多药耐药性（multidrug resistance,MDR）、GSC的增殖、DNA损伤修复能力异常等因素密切相关。作为GSC特性之一的MDR是导致胶质瘤患者化疗失败的主要原因之一。有学者指出，微小RNA（microRNA,miR）在胶质瘤细胞耐药机制中的作用较大。相关的临床研究表明，miR具有调节GSC更新、分化等功能[12]。由此可见，关于GSC的临床研究将为解决胶质瘤肿瘤细胞耐药性等问题提供新的理论依据[13]。

近年来，有学者应用GSC靶向疗法对胶质瘤患者进行了治疗，但GSC靶向治疗的信号通路与其他干细胞的信号通路相似，导致患者出现了全身性的毒副反应[14]。虽然，对胶质瘤患者进行GSC靶向治疗并没有达到预期的效果，但在降低患者病情的复发率方面取得了较为理想的效果。

五、GSC研究存在的问题与展望

虽然GSC已成为目前临床上胶质瘤研究中的热点，但仍有很多问题需要进行进一步的探讨和研究。首先，GSC的特异性表面标志物尚未明确，我们亟需发现新的GSC特异性标记物来区分GSC和正常的干细胞。其次，在GSC最终被应用于胶质瘤的临床治疗前，还要对GSC向脑肿瘤的定向迁移机制及GSC作为载体的安全性和有效性进行全面的监测和评估。

笔者认为，随着关于GSC临床研究的不断深入和人们对胶质瘤发病机制认识的不断加深，新型抗胶质瘤药物的研究将取得革命性的进展。

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R739.41

B

2095-7629-（2017）4-0097-02

本研究受2015年江苏省大学生创新计划的资助（201510313021Z）和2015年国家级大学生创新创业训练项目的资助（201510313021）。