2型糖尿病与非酒精性脂肪性肝病*

刘东慧，颜　　勇，刘美晓，孙一婵，宋成军，陈志宏

（承德医学院，河北承德　067000）

2型糖尿病与非酒精性脂肪性肝病*

刘东慧，颜勇，刘美晓，孙一婵，宋成军△，陈志宏△

（承德医学院，河北承德067000）

2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝病；胰岛素抵抗

2型糖尿病是一种以胰岛素分泌功能缺陷和胰岛素抵抗(IR)为特征的代谢性疾病。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是与IR和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，无过量饮酒史和其他明确的肝脏损伤因素，病理改变以肝细胞脂肪变性和脂质沉积为主，疾病谱包括单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及肝硬化和肝细胞癌[1]。目前，2型糖尿病、NAFLD的患病率以及二者合并的发生率均有明显上升趋势，合并二者的患者存在肥胖、高血脂、高血压等代谢综合征的特征，使得该类患者罹患心血管疾病的危险度明显增加。因此，进一步对2型糖尿病和NAFLD相互关系的研究具有十分重要的临床意义。本文就2型糖尿病和NAFLD的流行病学、发病机制和治疗等进行了综述。

1　2型糖尿病和NAFLD的流行病学

2013年国际糖尿病联盟的最新统计显示，在全球20-79岁的成年人中，糖尿病患者达3.82亿；糖耐量异常(IGT)者达3.16亿，在我国糖尿病患病人数已达9840万，居全球首位，其中2型糖尿病占90%-95%[2]。

NAFLD是发达国家慢性肝病的最主要病因，在普通人群中的患病率为20%-30%[3]。我国成年人NAFLD的患病率为9.4%-33.5%[4]，且NAFLD发病率正逐年升高，引起了越来越多国内外学者的关注。

国内调查发现，在2型糖尿病患者中约40%-60%合并有NAFLD，而在一般人群中该比例仅为20%-30%[5]。国外研究显示，对2型糖尿病患者进行肝穿刺活检发现，NASH的患病率为63%-87%，且中重度纤维化占22%-60%[6]，NAFLD已被认为是2型糖尿病不容忽视的并发症。张林杉等[7]发现，新诊断2型糖尿病患者NAFLD的患病率比已诊断者显著升高。同时，糖尿病病程短的住院患者体内肝脏脂肪含量水平更高，推测可能与已诊断的糖尿病患者接受治疗或NAFLD向进展性纤维化发展有关。

2　2型糖尿病的发病机制

关于2型糖尿病发病机制的研究较早，主要集中在胰岛素分泌功能缺陷和IR两个方面，其中IR贯穿2型糖尿病病程的始终。NAFLD的发病机制较多且复杂，如IR、脂代谢紊乱、氧化应激、炎症反应等。近年来研究发现，IR是2型糖尿病和NAFLD的共同发病机制，二者之间通过IR互相联系、互相影响[8]。

2.12型糖尿病合并NAFLD2型糖尿病发生IR导致肝脏脂质沉积，从而促进NAFLD的发生发展，机制可能与下列因素有关：⑴高血糖：肝脏是糖代谢紊乱时最容易累及的器官，高血糖可降低磷脂酰肌醇3-激酶对蛋白激酶B的活化，使胰岛素信号通路近端无生理效应，导致IR的发生或加重已有的IR状态。IR可使胰岛素与受体结合能力减弱、受体后的生物效应降低，使胰岛素介导下的外周组织摄取葡萄糖的能力下降，导致肝脏摄取的葡萄糖增加[9]。肝脏中脂质的合成与糖代谢关系密切，当糖原储存和能量需求满足后，葡萄糖可向脂质生成方向转化。⑵高胰岛素血症：2型糖尿病时的IR可引发高胰岛素血症，进而通过激活类固醇调节因子结合蛋白-1c(SREBP-1c)促进肝脏中脂质的合成。SREBP-1c是一种转录因子，它通过活化脂肪合成基因的转录调节甘油三酯和胆固醇的合成。IR程度越大，胰岛素刺激SREBP-1c转录的作用越强，导致脂肪酸合成加速，引起肝脏脂质含量增加。SREBP-1c表达上调还会抑制脂肪酸穿梭进入线粒体的活性，使脂肪酸的氧化水平降低[10]。⑶游离脂肪酸(FFA)增加：2型糖尿病特别是伴有肥胖时，IR导致糖代谢障碍，脂肪动员增加，使血液中FFA含量增加，经门静脉进入肝脏的FFA增加，但2型糖尿病伴有肥胖患者体内合成转运脂质的载体限速酶活性下降，引起不饱和脂肪酸含量增加，不饱和脂肪酸通过破坏胰岛素信号使FFA的结合、酯化和向细胞外释放的能力降低，结果引起肝脏内脂质的堆积[11]。

2.2NAFLD合并2型糖尿病NAFLD患者主要通过IR机制引起糖代谢异常而促进2型糖尿病的发生发展。可能的机制包括：⑴脂代谢异常：NAFLD发生时肝脏内脂质储存增多，出现了脂肪变性、脂肪肝甚至NASH。由于肝脏对脂质储存已趋向饱和，过多的脂质随血液循环进入胰腺。在胰腺内，FFA主要通过激活核因子-κB(NF-κB)导致胰岛产生炎症反应、抑制胰岛β细胞中胰岛素信号的转导、激活Toll样受体4产生大量活性氧自由基等，共同激发氧化应激和内质网应激导致胰岛β细胞功能障碍，从而引发2型糖尿病[12]。当出现重度脂肪肝或肝硬化时，肝功能损害更加严重，会进一步影响糖类代谢，使肝糖原合成障碍，血糖持续处于高水平状态，从而引发或加重已有的2型糖尿病[13]。⑵慢性炎症：NAFLD被认为是一种慢性炎症性疾病。在NAFLD初期就已经存在肠源性内毒素血症，内毒素通过激活侵袭脂肪组织的巨噬细胞释放大量炎症介质，如超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、NF-κB等，引发肝脏内的慢性炎症反应[14]。NASH发生时，TNF-α水平显著升高[15]，提示TNF-α与NASH的发病密切相关，可能与下列因素有关：通过脂解作用升高FFA水平；改变脂肪因子的生成，导致致炎因子增多，抗炎因子减少；导致线粒体功能障碍，诱发氧化应激[16]。上述作用机制在2型糖尿病的发生发展中也具有关键作用。Hsieh[17]认为，hs-CRP是胰岛β细胞功能障碍和胰岛炎症的诱发因素。有研究证明，长期高脂饮食的大鼠胰岛功能改变与胰岛炎症反应有关，可能机制是通过NF-κB及其介导的凋亡信号通路引起早期胰岛细胞结构和功能损害[18]。NAFLD通过影响胰岛素、胰高血糖素、生长激素、糖皮质激素、肾上腺激素等的作用引发2型糖尿病[19]。同时，NAFLD还可通过影响内皮功能、血液高凝状态以及低纤维蛋白溶解状态等途径促进2型糖尿病的发生。

3　2型糖尿病与NAFLD同时存在的结局

2型糖尿病能够增加NAFLD的患病率、患者肝病相关死亡率和全因死亡率的危险性[20]。同时，NAFLD又可增加2型糖尿病及其并发症的发生率。国外研究表明，NAFLD可增加2型糖尿病增殖性视网膜疾病和慢性肾病的患病率[21]。与单纯2型糖尿病患者相比，合并NAFLD的2型糖尿病患者胰岛功能受损、糖脂代谢紊乱、高胰岛素血症、肝酶异常等程度更严重，并且发生脑血管和周围血管疾病的比例明显升高[22]。因此，无论2型糖尿病与NAFLD单独发生还是合并发生都与进展为肝硬化、肝细胞癌、心血管疾病、视网膜以及肾脏疾病的危险性升高有关。

4　2型糖尿病的治疗

目前，2型糖尿病的发病机制尚未完全阐明，缺乏病因治疗，主要坚持早期和长期、积极而理性以及治疗措施个体化的原则。NAFLD确切病因亦不明确，目前主要采用调脂保肝、改善胰岛素抗等治疗措施。由于IR是2型糖尿病和NAFLD的共同发病机制，因此，目前对二者的治疗措施主要集中在改善IR方面。

4.1生活方式干预无论2型糖尿病和NAFLD单独发病还是二者合并发病，通过改变不良的生活方式(戒烟、限酒等)、制定合理的膳食结构、适当的体育锻炼均可降低患者血清转氨酶水平，减轻脂肪肝的程度以及改善胰岛素敏感状态[23]。同时，要定期检测血糖、血脂以及进行超声检查等。

4.2双胍类目前广泛应用的是二甲双胍，主要作用机制是抑制肝脏的糖异生、降低肝脏葡萄糖的输出，同时还能改善脂肪和骨骼肌对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，从而改善机体对胰岛素的敏感性。临床用药表明，二甲双胍还具有改善血脂谱、增加纤溶系统活性、降低血小板聚集性等功能[24]。有研究发现，二甲双胍虽可改善肝脏酶学指标和肝细胞的气球样变性，但对肝脏脂肪变性以及纤维化程度等组织学病变并无明显影响[25]。因此，二甲双胍对NAFLD的治疗效果亟需大量长期、大样本量的研究来进一步探讨。

4.3噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药物主要通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)起作用。PPARγ是一种调节基因转录的因子，被激活后能诱导调节糖、脂代谢相关蛋白的表达，通过刺激外周组织的葡萄糖代谢，降低血糖；PPARγ还可改善血脂谱、提高纤溶系统活性、降低C反应蛋白等减轻IR[24]。有研究显示，给予NASH患者噻唑烷二酮类药物治疗1年后，尽管体重增加，但转氨酶水平下降、脂肪肝程度减轻、胰岛素敏感性增强、肝脏纤维化程度明显下降[26]。由于肥胖可带来一系列问题，因此，对本类药物治疗NAFLD的效果还需进一步研究。

5　小结

目前，临床医师更多的是关注2型糖尿病患者的血糖、血脂控制情况以及对并发症的预防，常常忽略对2型糖尿病患者肝脏病变的常规筛查，有时即使筛查出NAFLD，也疏于干预和管理。但众多研究表明，2型糖尿病患者伴发NAFLD的情况明显增加，并且更容易向进展期肝病发展，导致肝病不良结局和病死风险增加。因此，要高度重视2型糖尿病患者NAFLD的早期筛查，像关注2型糖尿病血糖管理一样关注NAFLD的管理，积极改善IR状态，防止不良肝病和心脑血管终点事件的发生。

[1]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)[J].中华肝脏病杂志, 2010,18(3)∶163-166.

[2]孟艳秋,刘文虎,刘凤鑫,等.抗2型糖尿病药物研究进展[J].现代药物与临床,2013,28(3)∶461-464.

[3]赵大鹏,隋艳波,栾仲秋,等.洋参御糖方对糖尿病大鼠糖脂代谢的干预作用[J].中医药信息,2013,30(2)∶44-45.

[4]吴景程,李晓华,彭永德,等.2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝与微血管病变关系的研究[J].中国实用内科杂志,2010,30 (1)∶41-43.

[5]刘春红,陈文辉,翟琳娜,等.芪连增敏方对糖耐量减退患者胰岛素敏感性和血浆hs-CRP IL-6和TNF-α的干预作用[J].四川中医,2013,31(7)∶48-50.

[6]隋艳波,刘莉,谢宁.洋参御糖丸对糖尿病大鼠脂肪组织PI3K信号通路的调控作用[J].中医药学报,2013,41(3)∶85-87.

[7]李丽颖,冯悦.2型糖尿病与代谢综合征的临床观察[J].实用糖尿病杂志,2005,1(3)∶43-49.

[8]邵发助.二甲双胍联合中医补肝肾法治疗非酒精性脂肪肝的疗效观察[J].江西医药,2014,49(6)∶527-529.

[9]毕宇芳,刘宇.非酒精性脂肪性肝病与2型糖尿病∶关系及研究进展[J].内科理论与实践,2011,6(4)∶265-269.

[10]吴淑娴,赵梅,廖建红,等.妊娠对小鼠肝脏脂质代谢相关基因表达和核受体的影响[J].中国妇幼保健,2015,30(20)∶3482-3486.

[11]杜娆,谢梅林,王恒斌.蛇床子素对小鼠高脂性脂肪肝的治疗作用[J].苏州大学学报(医学版),2011,31(2)∶221-224.

[12]Neuschwancler-Tetri BA.Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis:the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites[J].Hepatology, 2010,52(2):774-788.

[13]常宝成.非酒精性脂肪性肝病与2型糖尿病的相关性[J].中国医师进修杂志,2010,33(4)∶1-3.

[14]周鑫,韩德五,李素红,等.非酒精性脂肪性肝病在代谢综合征相关的2型糖尿病发病中的作用[J].中国病理生理杂志, 2011,7(7)∶1352-1359.

[15]Abiru S,Migita K,Maedu Y,et al.Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis[J]. Liver Int, 2006,26(1):39-45.

[16]Cawthorn WP,Sefhi JK.TNF-α and adipocyte biology[J].FEBS Lett,2008, 582(1):117-131.

[17]Hsieh PS.Inf lammatory change of fatty liver induced by intraportal low-dose lipopolysaccharide infusion deteriorates pancreatic insulin in fructose-induced insulin- resistant rats[J].Liver Int,2008,28(8): 1167-1175.

[18]李新,袁莉,李进,等.长期高脂喂养大鼠胰岛素功能变化与胰岛素炎症反应有关[J].中国病理生理杂志,2009,25(5)∶949-954.

[19]Domanski JP,Park SJ,Harrison SA.Cardiovascular disease and non-alcoholic fatty liver disease:does histologic severity matter? [J].J Clin Gastroenterol,2012,46(5):427-430.

[20]Stepanova M,Rafiq N,Younossi ZM.Components of metabolic syndrome are independent predictors of mortality in patients with chronic liver disease:a population-based study[J].Gut,2010, 59(10):1410-1415.

[21]Targher G,Bertolini L,Rodella S,et al.Non-alcholic fatty liver disease is independently associated with an increased prevalence of chronic kidney disease and proliferative/laser- treated retinopathy in type 2 diabetic patient[J].Diabetologia,2008,51(3):444-450.

[22]Targher G,Bertolini L,Padovani R,et al.Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients[J].Diabetes Care, 2007,30(5):1212-1218.

[23]Vitola BE,Deivanayagam S,Stein RI,et al.Weight loss reduces liver fat and improves hepatic and skeletal muscle insulin sensitivity in obese adolescents[J].Obesity(Silver Spring),2009, 17(9):1744-1748.

[24]陆再英.内科学[M].北京∶人民卫生出版社,2008.783-784.

[25]Loomba R,Lutchman G,Kleiner DE,et al.Clinical trial:pilot study of metformin for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis[J]. Aliment Pharmacol Ther,2009,29(2):172-182.

[26]Aithal GP,Thomas JA,Kaye PV,et al.Randomized,placebo-controlled trial of pioglitazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis[J].Gastroenterology,2008,135(4): 1176-1184.

R587.1

A

1004-6879（2017）01-0057-03

* 国家自然科学基金项目（81441133），河北省自然科学基金项目（H2012406018），河北省高校重点发展学科“人体解剖与组织胚胎学”建设项目资助

△

（2016-07-17）