比索洛尔联合氨氯地平治疗原发性高血压临床研究现状

赵　乐，黄宇玲，崔　圆

（1.华北理工大学，河北唐山　063000；2.承德医学院附属医院）

比索洛尔联合氨氯地平治疗原发性高血压临床研究现状

赵乐1、2，黄宇玲1△，崔圆2

（1.华北理工大学，河北唐山063000；2.承德医学院附属医院）

高血压；比索洛尔；氨氯地平

原发性高血压（primary hypertension，PH）简称高血压，起病隐匿，目前被认为是由于基因遗传和环境因素共同作用所致，以体循环动脉血压持续升高为主要临床表现的一种慢性疾病，是心血管疾病发生发展的重要危险因素之一[1]。目前，我国高血压患者已高达3.33亿，患病率仍呈逐年上升的趋势。据统计，我国每年新发心脑血管病患者300万例，70%与高血压有关。因此，积极治疗高血压刻不容缓。高血压的治疗原则首先包括改善不良生活方式和行为习惯，如减少钠盐、脂肪摄入，适当运动，控制体重，减轻精神压力，保持心理平衡等。另外，服用降压药物时应坚持遵循小剂量开始，优选长效制剂，联合应用及个体化方案原则。目前主张24小时平稳降压，24小时平稳有序的降压对保护靶器官具有非常重要的临床意义，既可以明显降低各种心脑血管事件的危险，也可以减轻症状[2]。因此，选用24小时长效制剂不但能保证24小时内稳定降压，把靶器官损害程度降至最低，也可提高患者服药的依从性。研究发现，富马酸比索洛尔和苯磺酸氨氯地平均具有24小时平稳降压的效果，疗效好、副作用少，是比较理想的降压药物，已得到临床医生和患者的广泛认可。本文就目前富马酸比索洛尔和苯磺酸氨氯地平的降压机制和对心肾功能的影响综述如下。

1　比索洛尔

1.1比索洛尔的作用机制β受体阻滞剂通过降低心输出量、抑制肾素释放以及降低交感输出等机制发挥降压作用，但可引起脂质代谢紊乱、加重胰岛素抵抗及掩盖低血糖反应。大量研究提示，高血压患者应用β1受体选择性越高的β受体阻滞剂，血压控制越好，且糖代谢不受明显影响[3]。比索洛尔是一种新型的长效、高选择性β1受体阻滞剂，能降低休息和运动时的心率和心输出量，抑制血管收缩，从而起到降低血压的作用[4]。比索洛尔具体的降压机制是，通过阻断心脏β受体抑制心肌收缩力，使心搏量减少，降低主动脉张力，从而有效降低舒张压；对心率快的患者，通过负性频率作用，延长心脏舒张期，使经主动脉流向外周的血流相对增多，心舒期末主动脉内存留的血液减少，亦导致舒张压下降；同时，还可通过阻滞肾小球旁器细胞的β1受体抑制肾素的释放起到降压作用。

传统β受体阻滞剂选择性较差，能同时结合气管β2受体，易导致支气管痉挛，因此不适用于高血压合并哮喘、慢性支气管疾病等患者。比索洛尔具有高度β1受体选择性，能与心肌β1受体高效结合，但对气管β2受体无显著作用，避免了传统β受体阻滞剂导致支气管痉挛的作用，从而有效防止了传统β受体阻滞剂对呼吸系统造成的不良反应，安全性高。Su等[5]研究了比索洛尔在11558例心脏衰竭并发慢性阻塞性肺疾病患者中的应用情况，发现与卡维地洛和美托洛尔相比，应用比索洛尔可产生剂量-反应的生存获益，由此说明，比索洛尔具有改善共存心力衰竭和慢性阻塞性肺病患者预后的作用。因此，比索洛尔的药物学机制不仅显示了有效的降压作用，还具有改善心血管疾病预后的作用。

1.2对心肾功能的影响心脏是高血压病最常损害的靶器官之一，临床上与高血压风险密切相关的疾病有左心室肥厚劳损、冠心病、各种心律失常及心力衰竭等[6]。β受体阻滞剂可持久改善机体血流动力学，从而提高心功能，机体运动耐量随之上升，心肌重构得到有效延缓或逆转，是临床常用的治疗心脏疾病的药物。此外，β受体阻滞剂可以延缓窦房结和房室结的传导，抑制心肌细胞的自律性，使有效不应期相对延长而消除因自律性增高和折返激动所导致的室上性和室性快速性心律失常。Ji等[7]的一项网络荟萃分析显示，比索洛尔可以显著降低冠状动脉旁路移植术后心房颤动的发生。最近一项关于不同剂量比索洛尔与心力衰竭治疗效果的文章报道[8]，比索洛尔低剂量组（＜3.75mg/d）和高剂量组（≥3.75mg/d）心力衰竭患者血清N末端脑利钠肽水平、心率、血压均明显下降，左心室收缩末期和舒张末期容量下降，左心室射血分数显著改善；另外两组患者六分钟步行试验距离有所提高，心功能分级改善。因此提示，不同剂量比索洛尔治疗收缩功能障碍心衰患者均有效，且对左心室收缩功能和重塑恢复方面作用突出。

高血压是终末期肾功能衰竭的显著危险因素，有效控制血压可以降低肾脏疾病的进展速度。比索洛尔能够促进肾小球毛细血管内皮细胞释放一氧化氮，减少细胞内三磷酸腺苷水平，使肾小球微血管松弛扩张，改善微循环，起到保护肾功能作用[9]。Paterna等[10]观察了轻中度高血压患者应用比索洛尔的治疗情况，评价比索洛尔降压疗效和对肾血流动力学的影响。该研究纳入了87例高血压患者（平均年龄50±11岁，男46例），无肾或其它心血管疾病，比索洛尔每日5mg治疗6个月，中期效应包括血压和心率的变化。结果显示，高血压患者血压和心率明显降低，但肾功能、肾血流动力学和心输出量无明显变化。因此认为，比索洛尔5mg日一次治疗轻中度高血压患者，降压有效安全，对肾功能无不良影响。Castagno等[11]对心力衰竭伴肾功能不全患者的研究发现，比索洛尔可以延缓肾功能的下降，降低损害程度。

2　氨氯地平

2.1氨氯地平的作用机制氨氯地平是一种新型长效三代二氢吡啶类钙拮抗剂，生物利用度高达64%-90%，血浆半衰期长达30-50小时[12]。有研究显示，氨氯地平能强效、持久、平稳有效地控制晨峰血压，已在一般高血压人群中得到较好应用[13]。研究认为，高血压患者心血管不良事件的发生不仅仅取决于患者的血压值，血压变异性增大同样会增加高血压患者心脑血管病的发生[14]。一项荟萃分析已证实，以氨氯地平为代表的钙拮抗剂可有效改善血压变异性[15]，国内王磊等人的研究也证实了上述观点[16]。氨氯地平对外周血管有高度选择性，可通过阻断血管平滑肌细胞的钙离子依赖L型钙通道，抑制钙离子从细胞外进入细胞内，减少平滑肌细胞内的钙离子和钙调节蛋白，从而改善大动脉的顺应性，有效扩张冠状动脉及外周血管，降低血管阻力，起到强效降压作用。氨氯地平几乎无负性肌力作用，个体差异性较小，可与其它类降压药物联合应用，尤其适用于老年高血压、单纯收缩期高血压、动脉粥样硬化及周围血管疾病患者。

2.2对心肾功能的影响最近一些动物实验研究发现，氨氯地平可有效预防心室重构和心肌功能障碍[17]。另有研究发现，氨氯地平具有心血管保护作用，包括减少氧化应激和炎症反应等[18]。有临床试验表明[19]，氨氯地平是有效的同时抗心绞痛和抗轻中度高血压的药物。氨氯地平可通过抑制周围血管和冠状动脉平滑肌细胞“慢”通道钙离子内流，扩张冠状动脉和外周血管，起到改善心肌供血和降低血压的作用。氨氯地平的耐受性良好，不会出现严重的心脏传导障碍、体位性低血压等不良反应。

另外，长期高血压患者，肾小球内压升高和高滤过是加速肾单位损害和产生临床蛋白尿的重要原因。氨氯地平主要通过阻断血管平滑肌钙离子通道，发挥降低血压与扩张血管的作用，同时能降低尿蛋白水平和肾小球压力，保护肾脏功能[20-21]。并且，氨氯地平还可以通过改善组织代谢活性、阻止自由基的形成保护肾脏功能。Nakamura等[22]进行的研究证明了上述观点，并提出氨氯地平有可能对伴有轻度慢性肾脏病的高血压患者，具备改善动脉粥样硬化的功效。

3　比索洛尔和氨氯地平联合应用前景

抗高血压药长期单独使用，常会引起耐受性，加大剂量又易导致不良反应，为此，常将数种药物联合应用。有关高血压治疗的研究表明，联合治疗可使患者血压达到理想水平[23]。联合用药可充分发挥两种不同降压药物的作用，并能产生协同作用，起到更好的降压效果。另外，临床常选择应用具有平稳持久降压、不良反应少的药物进行降压治疗，以提高患者服药的依从性。

有报道显示[24]，β受体阻滞剂与钙离子拮抗剂联合应用有良好的降压效果，表现在钙离子拮抗剂可以拮抗β受体阻滞剂引起的外周血管阻力增加，而β受体阻滞剂可以减少钙离子拮抗剂引起的交感神经兴奋的副作用。Hostalek等[25]研究了10532例应用比索洛尔联合氨氯地平降压治疗的效果，发现比索洛尔和氨氯地平联合降压治疗效果好，患者服药依从率高，且降低了心血管事件的发生风险等。

总之，富马酸比索洛尔和苯磺酸氨氯地平均为半衰期长的药物，能够平稳有效地控制24小时血压，二者联合应用有协同降压和保护心肾功能的作用，在短期内对肝肾功能无不良影响[25]。比索洛尔联合氨氯地平临床应用前景广泛，是24小时平稳降压的一种良好选择。

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(综述讲座栏目编辑：张玉亭)

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