牛蒡子药物应用的研究进展

马英华，张晓娟

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

牛蒡子药物应用的研究进展

马英华，张晓娟*

(黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040)

牛蒡子在古代中医典籍中多有记载，药性平和，主要用于疏风散热，利咽透疹，风热感冒等。牛蒡子的主要化学成分是木脂素类和挥发油成分，还有少量生物碱、维生素等，其质量和环境也是密切相关的。现代药物分析、提纯等技术的应用使牛蒡子药物开发和应用有了更多的发展，牛蒡子苷的测定、牛蒡子苷和牛蒡子苷元的提取都有了更多的方法。研究表明牛蒡子苷元的抗癌作用效果明显，牛蒡子苷和牛蒡子苷元及其中总木脂素等，分别对糖尿病、抗炎、抗病毒等都有作用，此外牛蒡子的超声萃取物对脑中动脉的栓塞、凝血等也有一定的作用。现将近年来牛蒡子的研究进展进行综述，以期为牛蒡子的进一步研究提供基础。

牛蒡子;药物应用;综述

牛蒡子是菊科植物牛蒡的干燥成熟果实，又称为恶实、鼠粘子、黍粘子、大力子、，蝙蝠刺、夜叉头等，是传统中药，中医药典中多有记载。随着现代制药工艺的发展、药物成分分析提纯等技术的应用，使其药物作用得到新的开发。

1 古代典籍中对牛蒡子药物作用的记载

牛蒡子最早记载于《名医别录》，此后历代几十部典籍中都分别对此药的性味、归经、功效做了描述，还载有大量的药方配伍。

金·张元素(洁古老人)所传《珍珠囊》中称其为黍粘子，称其“辛，纯阳。润肺，散气。主风毒肿，利咽膈”。至元·李东垣《珍珠囊补遗药性赋》则载“牛蒡味辛平无毒”“牛蒡子疏风壅之痰”，又载“鼠粘子味辛、平，性微寒;无毒。降也，阳也。其用有四:主风湿瘾疹盈肌;退寒热咽喉不利;散诸种疮疡之毒;利腰膝凝滞之气。”

《本草纲目》中记载，“鼠粘子其用有四:治风湿瘾疹，咽喉风热，诸肿疮疡，利凝滞腰膝之气，是也。”其中附方，用于治疗风身水肿、风热浮肿、痰厥头痛、头痛连睛、喉痹肿痛、小儿痘疮等症。明·缪希雍的《神农本草经疏》则主要沿用了《别录》中“恶实，味辛，平。主明目，补中，除风伤”的记载。

明末·贾所学所撰本草奇书《药品化义》将牛蒡子归类为“火药”，认为其“阴中有微阳”“微苦能清火，带辛能疏风，主治上部风痰，面目浮肿，咽喉不利，诸毒热壅……”，并提出此药“入肝肺二经”。

清·黄宫绣著《本草求真》指出，牛蒡子“辛苦冷滑，令人止言解毒，凡遇疮疡痈肿痘疹等症，无不用此投治，……牛蒡味辛且苦，既能降气下行，复能散风除热，深得表里两解之义。”

清末民初·张山雷《本草正义》对前人的论述做了总结和分析讨论，指出“然凡肺邪之宜于透达而不宜于抑降者，如麻疹初起犹未发透，早投清降则恒有遏抑气机，反致内陷之虞，惟牛蒡最为麻疹之专药。”

综合来看，关于牛蒡子的药性，主要的典籍都认为其药性平和，对其归经的判断差异较大，有归肺经、通行十二经、归胃经、肝经等多种认知。关于牛蒡子的应用，主要用于疏风散热，利咽透疹，风热感冒等。在现代临床上，牛蒡子多用于治疗风疹、湿疹、感冒之类的表症，对传统药典中记载的“利凝滞腰膝之气”的功效，运用的较少。

2 当代牛蒡子药物开发的研究进展

2.1 牛蒡子苷的测定方法

《中国药典》中对牛蒡子苷的测定方法已经有了详细的记载，主要是利用HPLC(液相色谱)测定牛蒡子苷。在此基础上，又出现了许多改良方法，如:E-clipse XDB-C18色谱柱为(150 mm～250 mm)之间［1-5］。流动相用乙腈和水的比较常见，比例1∶1［1］或30∶70［2］、25∶75［3］;也有用乙腈和磷酸的，比例差异较大，13～33∶87～67，磷酸浓度在0.02% ～0.4%之间［4］;还有用甲醇和水或0.4%冰醋酸的［6］，比例为45∶55［5］。检测波长介于210～280 nm之间［5］;或在280 nm和326 nm之间进行切换检测［6］。柱温25～30℃之间。这种方法简便、快速、灵敏性强，精密性好，重复性好，可以作为牛蒡子苷定量分析和质量控制的方法。

关于利用红外线光谱和PLS方法来测定牛蒡子苷和牛蒡子苷元，也有报道。该方法应用于定量分析效果较好，但同HPLC方法相比，略显繁琐［7］。

2.2 牛蒡子苷和牛蒡子苷元的提取方法

2.2.1 牛蒡子苷的提取

由于牛蒡子苷有效成分的极性，主要用乙醇对其进行提取。最佳工艺为10倍量的乙醇体积分数，60%～75%的乙醇用量，进行 2次提取，每次用1.5 h［8-9］。通常用甲醇作为分散剂进行提取，现在报道用硅胶做分散剂的提取率要更高一些［10］。

采用大孔吸附树脂对粗提液进行分离，再用超声微波协同提取仪进行提取牛蒡子苷，超声功率400～500 W，提取时间为10 min。［11-12］直接利用D101［13］或HPD100［14］大孔吸附树脂提取牛蒡子苷，富集效果也比较显著。关于树脂的用量、上样板的pH值、树脂径高、上样流速、洗脱液的浓度和洗脱速度都有一定的研究。

王迪等利用超高压生物提取设备，用溴化1-十二烷基-3-甲基咪唑溶液为溶剂提取牛蒡子苷，并与超声提取法和加热回流提取法进行比较，得出超高压提取效果最好，效率最高的结论［15］。

2.2.2 牛蒡子苷元的提取

苷元的提取有两种方法，一种是直接从牛蒡子中提取苷元，另一种是通过水解苷来提取苷元。

直接提取的制备工艺包括:粗提取物的制备、粗品的制备、单次结晶和重结晶。用醋酸乙酯得到粗品后，在进行乙醇结晶，效果也比较好。

水解法提取原理:

图1 牛蒡子苷转变为牛蒡子苷元的反应式

利用纯酶(如:蜗牛酶)提取牛蒡子苷元，利用黑曲霉发酵而产生的β-葡萄糖苷酶的酶液直接提取牛蒡子苷元的方法分别有报道［16］。后者更适合大量生产。关于利用微波催化合成萃取仪，以盐酸为提取液，提取苷元也有报道。

李洪福等利用盐酸和氧化钙提取牛蒡子苷元，再用氧化铝、氧化镁和活性炭对苷元粗品进行纯化，在低成本投入的基础上，牛蒡子苷元的提取率能达到97%，并且能够避免液体提取过程中的乳化现象，适合大批量生产［17］。

2.3 牛蒡子的化学成分

牛蒡子的主要化学成分是木脂素类和挥发油成分，还有少量生物碱、维生素等。因为木脂素类医疗作用显著，而备受关注［18］。

木脂素主要包括牛蒡子苷、牛蒡子苷元、新牛蒡子素乙、拉帕纷、罗汉松酯素等。秦智彬等提取鉴定出14种化合物，主要包括牛蒡子苷、牛蒡子苷元、罗汉松酯素、牛蒡酚和异牛蒡酚类物质［19］;唐万侠等在牛蒡子花序薄片中提取了12种化合物，包括胡萝卜苷、牛蒡子苷元、咖啡酸、果酸类和各种醇类化合物，很多化合物是首次被分离鉴定出来，为进一步研究牛蒡子的药用价值打下了良好的基础［20］。

挥发油中主要是胡薄荷酮。还包括亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、棕榈酸等。卢淑君等利用气象色谱鉴定出牛蒡子中三种脂肪酸:亚油酸、油酸和棕榈酸，为牛蒡子脂肪油的进一步开发可利用提供了基础资料［21］。

2.4 环境生态因子对牛蒡子生长的影响

牛蒡子的质量和环境是密切相关的。李宗梅等研究表明，牛蒡子的生长受不仅受气候因子和海拔因子的影响，其质量与土壤中微量元素砷、汞、钙、锌和铅的含量有关［22］。窦德强等研究表明金属镁参与牛蒡子的光合作用［23］。

3 牛蒡子药用价值的研究进展

3.1 抗癌作用

关于牛蒡子活性物质的研究主要集中在牛蒡子苷元上，有研究表明牛蒡子苷抗癌效果没有牛蒡子苷元明显。并且在抗癌机理的研究上有了突破［24］。

经典的药物对癌细胞的作用主要集中在控制癌细胞的凋亡率，关于这一理论早就在很多教科书中就有报道，如刘凌云的《普通动物学》［25］。现在仍在进行这方面的研究，如黄栋栋、郑国灿、李孝庆等的研究［26-28］。现在人们的研究发现牛蒡子苷元可以通过控制VEGF基因的表达而起到抗癌的作用。值得一提的是俞强课题组在研究牛蒡子苷元的抗癌作用时发现，牛蒡子苷元在葡萄糖缺乏的情况下可以通过抑制线粒体的呼吸作用，降低ATP水平，提高活性氧族水平，导致癌细胞死亡［29］。该理论的提出，开阔了药物抗癌作用研究机理的视野，某些药物可以通过抑制细胞代谢起到抗癌的疗效。

研究表明牛蒡子苷元的抗癌作用效果明显。牛蒡子苷元对皮肤癌、肝癌、鼻咽癌、人子宫内膜癌［30］、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌都有一定的抑制效果，并且对白血病也有低毒性抗癌作用。特别是对肝癌的作用，牛蒡子苷元能够有效抑制肝癌细胞的黏附率、侵袭率和转移率，达到抗癌的效果。何凡等研究表明，牛蒡子苷元通过抑制肿瘤血管的生成密度抑制肿瘤的生长［31］。

3.2 抗糖尿病作用

付元元等对牛蒡子苷的抗糖尿病作用进行了综述。牛蒡子苷有促进组织对葡萄糖摄取，可以作为α-葡萄糖苷酶的抑制剂而起到降糖的效果［32］。刘冬恋等研究了在肾小球滤过屏障中的蛋白nephrin、podocin和乙酰肝素酶(HPSE)，牛蒡子苷能够对相关蛋白的表达有一定的调控作用，提高对肾脏的保护作用［33-34］。冯琴等研究表明，牛蒡子苷元通过降压、消炎、减少VEGF的表达和改善血小板的功能，起到对大血管病变的保护作用［35］。蔡景英等研究，牛蒡子对肾脏组织中的基质细胞衍生因子1的表达有一定的控制作用，进而对糖尿病有一定的控制作用［36］。马松涛等把牛蒡子苷应用于临床，研究认为，牛蒡子苷能恢复糖尿病人肾小球的机械屏障和电屏障，使病人尿蛋白排出量减少;牛蒡子苷能够促进肾小球足细胞的恢复，起到抗糖尿病的作用［37］。

牛蒡子中醇提取物通过激活胶原酶对细胞内的蛋白非酶糖基化作用产生抑制，和通过抑制蛋白激酶C信号通路的作用，减轻微血管病变;通过抑制非酶糖基化产物形成减轻糖尿病人的神经病变的发生。

牛蒡子中的总木脂素对多元醇通路中的醛糖还原酶有抑制作用，从而能延缓糖尿病人的血管病变速度。总木脂素可以通过抑制肾脏组织中TGF-β1和CTGF的表达，起到对大血管的保护作用。

3.3 抗炎作用

赵凯等研究表明，牛蒡子根提取液通过抑制细胞中TLR4、NF-κB的表达，抑制炎性因子ICAM-1、TNF-α、MMP-1及hs-CRP等，保护血管内皮细胞，起到抗炎作用［38］。关于牛蒡子苷元的抗炎机制，王潞等总结，第一可能与抑制NO的产生有关;牛蒡子还可以通过抑制有丝分裂的原活化蛋白激酶的活性，诱导AP-1失活，起到抗炎的作用［39］。牛蒡子苷元也可能通过调节免疫应答，抑制巨噬细胞的活化、淋巴细胞的增殖和细胞因子的释放，到达抗炎目的。

王小晓等证明牛蒡子对急性咽炎的作用［40］。鲍雯雯等研究表明，牛蒡子对小鼠结肠的炎症有一定的抑制作用［41］。牛蒡子苷元可以降低哮喘小鼠呼吸道的炎症水平［42］，对哮喘有一定的疗效，也有一定的止咳作用［43］。

3.4 抗病毒作用

高阳等研究，牛蒡子苷元可以通过控制细胞内外钙的变化，使离体大鼠的肺动脉、胸主动脉和结肠，豚鼠是气管松弛，直接抑制病毒的生长，达到抗病毒的作用［44］。王劲研究表明，牛蒡子抗病毒的有效部位是总木脂素类化合物［45］。

3.5 其他作用

牛蒡子的超声萃取物对脑中动脉栓塞的模型大鼠有一定的疗效［46］;朱凯等的研究也证明牛蒡子萃取物对凝血有一定的改善作用［47］。牛蒡子苷对胃溃疡有一定的保护作用，牛蒡子还具有活性杀螨成分，牛蒡子对腰间盘突出也有一定的质量作用等。

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R285

A

1002-2406(2017)02-0116-04

黑龙江省自然科学基金项目(No.H201479)

马英华(1970-)，女，副教授，主要从事中医药文化研究。

张晓娟*(1980-)，女，副研究员，主要研究方向:中药及其复方谱效相关研究。

2016-08-14

修回日期:2016-09-10