慢性阻塞性肺疾病表型与个体化药物治疗的研究进展

杜晓梅 周 敏

(1. 泰山医学院，山东 泰安 271016； 2. 上海市第六人民医院金山分院，上海 201500)

慢性阻塞性肺疾病表型与个体化药物治疗的研究进展

杜晓梅1,2周 敏2

(1. 泰山医学院，山东 泰安 271016； 2. 上海市第六人民医院金山分院，上海 201500)

COPD；表型；个体化；药物治疗

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,简称COPD)是一种以不完全可逆的气流受限为特征，呈进行性发展，通常与气道慢性炎症反应相关，是可以预防和治疗的疾病[1]。目前主要依据肺功能检查来确立诊断和指导治疗，但临床上发现这种疾病具有显著的异质性，患者临床表现、肺功能改变、影像学表现、疾病的演进及对治疗的反应存在明显的差异[2]。虽然指南推荐对于相同严重程度的患者可以选择同一种治疗方案，然而临床实践发现并非所有患者都能呈现良好的反应[3]。近年来许多学者尝试从临床表型的角度来探究COPD的异质性，并将COPD表型定义为一种或几种疾病的特征，体现了个体间的差异，这些差异对于指导疾病的个体化治疗，改善患者的预后均有重要意义[4-5]，截止现在已经衍生出很多方向，并得出许多学术结论[6,7,8]。根据表型能够将患者分为多个亚组，并确定最佳的治疗方案，这将成为COPD个体化药物治疗的一个基本方法。

1 针对COPD表型的个体化药物治疗

表型是指某一生物体特定的外观或其组成部分，主要受生物基因型和环境的影响。到目前为止，疾病的严重程度和特征常常被定义为COPD 表型。COPD有多种临床表型，其中有三种表型与病程，尤其是与治疗反应有密切的关系，包括频繁急性加重、哮喘-慢阻肺重叠综合征和肺气肿和慢性支气管炎等，识别并深入了解这三种表型对于实现个体化药物治疗有重要意义。

1.1 频繁急性加重表型

在COPD的自然病程中,反复的急性加重是导致COPD病程进展的重要因素,患者肺功能急剧下降,严重影响生活质量,是病死率升高的主要原因之一,有效的减少慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)具有重要医学价值。临床工作中常遇到一些频繁急性加重的患者，这种频繁加重现已被定义为一种临床表型，即“频繁急性加重表型”[9]，患者每年急性加重≥2次[10-11]。优化对频繁急性加重患者的治疗，可以达到一个短期及长期的效益。

对于频繁急性加重期的患者除了根据所在地常见病原菌及其药物敏感情况积极选用抗生素、吸氧、止咳化痰及对症支持治疗外，支气管扩张剂和糖皮质激素的应用也占有举足轻重的地位。最新的GOLD[1]指南推荐对于每年急性加重次数≥2次、FEV1≤50%的患者首选吸入型糖皮质激素(ICS)+长效的β2肾上腺素受体激动剂(LABA)(ICS+LABA)或者单用长效抗胆碱能药(LAMA)，替代治疗方案还包括LABA+LAMA、LABA+LAMA+ICS等。在GOLD推荐的2种首选治疗方法中，频繁急性加重表型患者究竟该选择哪一种，Welsh认为两者在控制急性加重次数上没有多大差异[12]。另外，三联疗法(LABA+LAMA+ICS)在临床上常用来治疗GOLD分组中的D组患者，但是这一方案在预防急性加重方面的证据目前还很少[13]。

在所有的中度COPD患者中，22%的属于频繁急性加重表型，急性加重在那些有气道高反应性(比如有喘息症状或者既往有哮喘病史)的患者中更为常见，这在一定程度上解释了为什么LABA+ICS比LABA+LAMA能更好的预防此类患者的急性加重[14]。台湾一项研究[15]认为喘息症状不仅仅是ACOS的一个特征，它也是COPD的一种表型，与患者的急性加重风险有很大的关系。

综上所述我们认为对于频繁急性加重表型，尤其是存在气道高反应性的患者，建议联合激素治疗能为患者带来更大的利益，病情比较严重的患者可以考虑三联疗法。

1.2 ACOS表型

支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病是两种不同的疾病，但在临床实践中不乏两者并存的问题，即哮喘-慢阻肺重叠综合征(asthma COPD overlap syndrome，ACOS)。这类患者不但具有支气管哮喘慢性气道炎症的特征，还存在COPD持续气流受限的特点。Soriano等[16]发现50～59岁的COPD患者中大约有23%属于这种重叠综合征，并且这一比例会随着年龄的增加而加大。美国NHANES Ⅲ研究报道指出，与仅有哮喘或慢阻肺的患者相比，重叠表型患者预后差，病死率高[17]。

在治疗哮喘时，常联合LABA+ICS，因为单用LABA会增加相关的死亡风险[18]。近年来人们开始关注LAMA在治疗哮喘中的作用，尤其是LABA+ICS控制不佳的情况下[19-20]，联合LAMA+LABA或者LAMA+LABA+ICS可以改善哮喘患者的肺功能、减少急性加重风险[21-22]，在一次回顾性的哮喘病例研究中，联合LABA+LAMA治疗，68%的患者急性加重率有显著的下降[23]。那么对于ACOS表型的患者应该选择LABA+ICS、LAMA+LABA、LAMA+LABA+ICS中的哪种治疗方案？目前指南建议治疗ACOS的药物应包含ICS+LABA，但需要进一步研究，以确定最佳的治疗策略[24]，虽然有数据显示LAMA+LABA能减少COPD患者的夜间症状[25]，只因对于哮喘患者没有应用指征，这种联合治疗方案在哮喘中的作用证据还很少，所以LAMA+LABA对ACOS的作用也是有待于更多的调查研究。

ACOS表型的患者对ICS 反应较好，不需考虑气流阻塞的严重程度，可早期使用激素，不同于哮喘治疗的是吸入型糖皮质激素必须和长效支气管舒张剂联合使用[26-28]。Gershon等[29]单用LABA、联合LABA+ICS治疗老年COPD患者，研究发现联合使用LABA+ICS组死亡风险和住院风险较单用LABA组降低8%，其中合并哮喘的COPD患者(即ACOS)效果更好。由此他们认为对于ACOS这一表型优先选择LABA+ICS治疗方案。但是最近的一项研究发现25%的COPD患者存在过度使用ICS的问题，患者对药物的反应并不理想，结果反而增加了肺炎发生风险，浪费了医疗资源[30]，考虑到这些因素，对于有严重的气流受限、频繁急性加重的患者均应用ICS并非明智之举，我们需要首先筛选出对ICS有反应的COPD亚型，进而给与适度的治疗[31]。因嗜酸性粒细胞不高的哮喘患者对ICS治疗反应性差[32]，Hizawa[12]认为应该根据嗜酸性粒细胞是否增高而非哮喘这一诊断决定ICS的使用，即使未被诊断为哮喘，但如果血液中有嗜酸性粒细胞升高，患者对糖皮质激素也会呈现非常好的治疗效果[33-34]。一项研究[35]发现可以痰液中嗜酸性粒细胞的水平来推测糖皮质激素的疗效，这对于今后应用吸入型糖皮质激素实现COPD的个体化治疗具有重要意义。但是嗜酸性炎症在COPD中的具体作用还不清楚[36]，是否可以通过吸入糖皮质激素控制嗜酸性炎症从而改善疾病进程及死亡率还需进一步的研究。

目前普遍存在过度使用激素的现状[37]，推动其规范化应用不仅可以降低医疗资源的浪费，而且可以减少过度使用所带来的一系列不良反应，包括骨质疏松、肺炎和高昂的经济负担等。因ICS是一种有抗炎作用的药物并不能扩张支气管，所以痰和(或)血中嗜酸性粒细胞升高对于激素治疗COPD是一种很好的指标。尤其是具有重叠综合征的一类患者，血中嗜酸性粒细胞升高能精确地推测气道存在嗜酸性炎症[38]，这能帮助我们实现对COPD的个体化治疗和管理。

1.3 肺气肿与慢性支气管炎表型

1.3.1 肺气肿表型

肺气肿是指终末细支气管不可逆的永久性损伤[39]，Haruna等[40]研究表明肺气肿型患者其死亡率明显升高，这说明肺气肿作为一种可能更为严重的COPD 表型值得人们进一步关注。一氧化碳弥散量(DLCO)作为评估是否存在肺气肿最好的肺功能参数，与肺气肿的严重程度有很好的相关性[41]，但是唯一的不足是这是一个整体参数，不像高分辨率CT(HRCT)可以检测出肺气肿具体的病变部位，所以目前常通过影像学来确定肺气肿表型，并根据表型采取针对性的治疗措施。

一项研究发现联合两种支气管扩张剂(如福莫特罗+噻托溴铵，即LABA+LAMA)比单用支气管扩张剂[42]、沙美特罗氟替卡松(LABA+ICS)[43]效果均更佳，能更好地改善症状、提高生活质量。吸入糖皮质激素抗炎治疗的主要目的是为了预防急性加重，对于肺气肿表现没有多大的效果[6，44]。

1.3.2 慢性支气管炎表型

慢性支气管炎(chronic bronchitis)是气管、支气管黏膜及其周围组织的慢性非特异性炎症。临床上以咳嗽、咳痰或伴有气喘等反复发作为主要症状，每年持续3个月，连续2年以上[45]。这一疾病不仅可以存在于肺功能正常的患者，还可以在气流受限的病人中出现，比如慢性阻塞性肺疾病，但并非所有COPD病人均伴慢性支气管炎。慢性支气管炎和COPD同时存在的情况下，肺功能下降速度更快，急性加重更频繁，结果带来了高昂的医疗费用，增加了资源利用率和死亡率，由此激发了一个在这个特定的亚组基础上对慢性阻塞性肺病的优化治疗。

慢性支气管炎在使气道重塑同时，也增加了呼吸道感染的风险，这在一定程度上可以解释有慢性支气管炎的COPD患者通常有很高的急性加重率[46-47]，也就是我们所说的以慢性支气管炎为主的频繁急性加重表型。除了根据病史、症状和体征等来诊断识别，同样我们也可以结合HRCT来明确[48]。

对这类患者，在规律使用长效支气管扩张剂的基础上，可以联合ICS抗炎治疗，如果患者不能使用ICS，化痰类药物也能有效减少急性加重[49-51]。抗炎药物除了糖皮质激素外,还有一种新型的以罗氟司特为代表的口服药,它主要通过抑制磷酸二酯酶-4(PDE-4)来治疗严重的COPD患者慢性咳嗽咳痰症状以及减少急性加重风险[52-53]，尤其是慢性支气管炎为主的频繁加重表型，对肺气肿患者的急性加重效果不好[54]。同时有研究表明长期应用大环内酯类[55]和喹诺酮类药物[56]治疗以慢性支气管炎为主的频繁急性加重表型的患者(尤其是伴咳脓痰的)也有一定的效果。

2 总 结

COPD是一种复杂的异质性疾病，但是根据现行指南只能大致将病人分组，没有具体考虑患者自身的特点，近年来关于表型的研究越来越热，包括定义、识别、治疗反应及机制等多个方面的探索，我们不再简单根据肺功能来选择治疗方案，而是综合考虑更多因素，尤其是不同患者对治疗的反应差异性，表型研究成果为COPD迈向更加个体化治疗带来了福音。

因其在临床表现、生理学改变、影像学、气道炎症等方面存在诸多差异，基于这些重要的疾病特点将患者分为不同的表型，通过亚组分析可以帮助判断预后和指导治疗，或者限制于特定的表型以探讨有相同临床特点的一组人群对治疗的反应。本研究就三组与治疗反应有密切关系的表型(即频繁急性加重、哮喘-慢阻肺重叠综合征和肺气肿和慢性支气管炎)进行综述，旨在为临床用药提供一个更清晰的思路，为患者制定一种更有效的方案。关于表型研究至今虽取得很多可喜的成绩，但是仍有许多方面还处于探索阶段，要使个体化治疗更成熟还需所有医务工作者坚持不懈的努力。

[1] Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD-2016. Updated December 2015. http:// www.goldcopd.com.

[2] Vestbo J, Hurd SS, Agusti AG, et al.Global strategy for the diagnosis,management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary[J]. Am J RespirCrit Care Med,2013,187(4):347-365.

[3] Corhay JL.Onalized Medicine: Chronic obstructive pulmonary disease Treatment[J].Revue MédicaleDe Liège,2015,70(5-6):310-315.

[4] Marc M,MyriamC,Juan José SC.Clinical phenotypes of COPD: identification, definition and implications for guidelines[J]. Archivos De Bronconeumología,2012,48(3):86-98.

[5] HanMK,AgustiA,CalverleyPM,et al.Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes:the future of COPD[J].AM J RespirCrit Care Med,2010,182(5):598-604.

[6] 何毅珺.不同表型慢性阻塞性肺疾病治疗应答性差异比较[J].四川医学,2015,(7):1010-1013.

[7] Agusti A, Sobradillo P, Celli B. Addressing the complexity of chronic obstructive pulmonary disease：from phenotypes and biomarkers to scale-free networks, systems biology, and P4 medicine[J]. Am J RespirCrit CareMed,2011,183(9):1129-1137.

[8] Parr DG.Patient phenotyping and early disease detection in chronic obstructive pulmonary disease[J].Proceedings of the American Thoracic Society,2011,8(4):338-349.

[9] Wedzicha JA, Brill SE, Allinson JP,et al.Mechanisms and impact of the frequent exacerbator phenotype in chronic obstructive pulmonary disease[J].BMC Med,2013,11:181.

[10] Hurst JR,JRgenV,AntonioA,etal.Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease[J].New England Journal of Medicine,2010,363(3):1128-1138.

[11] SolerCataluna, J.J. et al.The frequent exacerbator:A new phenotype in COPD[J].Hot Topics RespirMed,2011,6:7-12.

[12] Welsh EJ,CatesCJ,PooleP.Combination inhaled steroid and long-acting beta2-agonist versus tiotropium for chronic obstructive pulmonary disease[J]Cochrane DatabaseSyst Rev,2013,5: CD007891.

[13] KarnerC,CatesCJ.Combination inhaled steroid and long-acting beta 2 -agonist in addition to tiotropium versus tiotropium or combination alone for chronic obstructive pulmonary disease[J].Cochrane Database of Systematic Reviews,2011,31(3):5-16.

[14] Hizawa N.LAMA/LABA vs ICS/LABA in the treatment of COPD in Japan based on the disease phenotypes[J].International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,2015, 10(1):1093-1102.

[15] Huang WC,TsaiYH,WeiYF,et al.Wheezing,a significant clinical phenotype of COPD: experience from the Taiwan Obstructive Lung Disease Study[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2015,10:2121-2126.

[16] Soriano JB, Davis KJ, Bobbie C, et al. The proportional Venn diagram of obstructive lung disease: two approximations from the United States and the United Kingdom[J]. Chest, 2003, 124(2):474-481.

[17] Marc M,SorianoJB,JulioA,et al.Characterisation of the overlap COPD-asthma phenotype. Focus on physical activity and health status[J].Respiratory Medicine,2013,107(7):1053-1060.

[18] Panettieri R A. Bronchodilators, receptors and cross-talk: Together is better[J].Postgraduate Medicine,2015,127(7):771-780.

[19] LipworthBJ.Emerging role of long acting muscarinic antagonists for asthma[J].British Journal of Clinical Pharmacology,2014,77(1):55-62.

[20] CazzolaM,PageC,MateraMG.Long-acting muscarinic receptor antagonists for the treatment of respiratory disease[J].PulmPharmacol Ther,2013,26(3):307-317.

[21] KerstjensHAM,CasaleTB,BleeckerER,et al.Tiotropium or salmeterol as add-on therapy to inhaled corticosteroids for patients with moderate symptomatic asthma: two replicate, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, active-comparator, randomised trials[J].Lancet Respir Med, 2015,3(5):367-376.

[22] KerstjensHAM,EngelM,DahlR,et al.Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy[J].N Engl J Med,2012,367(13):1198-1207.

[23] Price D,WestD,BrusselleG,et al.Management of COPD in the UK primary-care setting: an analysis of real-life prescribing patterns[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2014,9(default):889-905.

[24] MontuschiP,MalerbaM,SantiniG,et al.Pharmacological treatment of chronic obstructive pulmonary disease: from evidence-based medicine to phenotyping[J].Drug Discov Today,2014, 19(12):1928-1935.

[25] Bateman ED,FergusonGT,NeilB,et al.Dual bronchodilation with QVA149 versus single bronchodilator therapy: the SHINE study[J].EurRespir J,2013,42(6):1484-1494.

[26] Marc M,Juan José SC,MyriamC,et al.Treatment of COPD by clinical phenotypes: putting old evidence into clinical practice[J].EurRespir J,2013,41(6):1252-1256.

[27] MiravitllesM,Soler-Catalu a JJ,CalleM,et al.A new approach to grading and treating COPD based on clinical phenotypes: summary of the Spanish COPD guidelines ( GesEPOC)[J].Prim CareRespir J,2013,22(1) :117-121.

[28] Koblizek V，Chlumsky J，Zindr V.Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Official diagnosis and treatment guidelines of the Czech Pneumological and Phthisiological Society; a novel phenotypic approach to COPD with patient-oriented care[J].Biomed Pap Med FacUnivPalacky Olomouc Czech Repub,2013,157(2) :189-201.

[29] Gershon AS, Campitelli MA, Ruth C, et al. Combination long-acting β-agonists and inhaled corticosteroids compared with long-acting β-agonists alone in older adults with chronic obstructive pulmonary disease[J].JAMA, 2014, 312(11):1114-1121.

[30] White P, Thornton H, Pinnock H, et al. Overtreatment of COPD with Inhaled Corticosteroids - Implications for Safety and Costs: Cross-Sectional Observational Study[J]. Plos One, 2013, 8(10):e75221-e75221.

[31] Calverley PMA. Treating COPD in the real world[J]. JAMA, 2014, 312(11):1101-1102.

[32] CowanDC,CowanJO,RochelleP, et al. Effects of steroid therapy on inflammatory cell subtypes in asthma.[J].Thorax, 2009, 65(5):384-390.

[33] Siva R ,Green RH, Brightling CE, et al. Eosinophilic airway inflammation and exacerbations of COPD: a randomised controlled trial[J]. EurRespir J,2007,29(5):906-913.

[34] Kitaguchi Y, Komatsu Y, Fujimoto K, et al. Sputum eosinophilia can predict responsiveness to inhaled corticosteroid treatment in patients with overlap syndrome of COPD and asthma[J]. International Journal of Copd,2012,7(2):283-289.

[35] BrightlingCE,MonteiroW,WardR, et al.Sputumeosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial[J].Lancet, 2000,356(9240):1480-1485.

[36] Saha S, Brightling CE. Eosinophilic airway inflammation in COPD[J]. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,2006,1(1):39-47.

[37] Wei YF,KuoPH,TsaiYH,et al.Factors associated with the prescription of inhaled corticosteroids in GOLD group A and B patients with COPD-subgroup analysis of the Taiwan obstructive lung disease cohort[J].International Journal of Copd,2014,10(1):1951-1956.

[38] Wagener AH,NijsSBD,LutterR,et al. External validation of blood eosinophils, FENO and serum periostin as surrogates for sputum eosinophils in asthma[J].Thorax,2015,70(2):115-120.

[39] BoquéJMAI.Phenotypic heterogeneity of chronic obstructive pulmonary disease[J].Arch Bronconeumol, 2009, 45(3):129-138.

[40] AkaneH,ShigeoM,YasutakaN,et al.CTscan findings of emphysema predict mortality in COPD[J].Chest,2010,138(3):635-640.

[41] Mohamed Hoesein FA, Zanen P, Van Ginneken B, et al. Association of the transfer coefficient (Kco) with emphysema progressionin male smokers[J].EurRespir J, 2011,38:1012-1018.

[42] Noord JAV,J-L A,Janssens E, et al.Comparison of tiotropium once daily, formoterol twice daily and both combined once daily in patients with COPD[J].European Respiratory Journal,2005, 26(2):214-222.

[43] RabeKF,TimmerW,SagkriotisA,et al.Comparison of a combination of tiotropium plus formoterol to salmeterol plus fluticasone in moderate COPD[J]. Chest,2008,134(2):255-262.

[44] Lee JH, Lee YK, Kim EK, et al. Responses to inhaled long-acting beta-agonist and corticosteroid according to COPD subtype[J].Respiratory Medicine,2009,104(4):542-549.

[45] No authors listed.Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. American Thoracic Society[J].Am J RespirCrit Care Med,1995,152(5 Pt 2):S77-121.

[46] deOca MM, Halbert RJ, Lopez MV, et al.The chronic bronchitis phenotype in subjects with and without COPD: the PLATINO study[J]. European Respiratory Journal,2012,40(1):28-36.

[47] Victor K, Han MK, Vance GB, et al.The chronic bronchitic phenotype of COPD: an analysis of the COPDGeneStudy[J]. Chest, 2011,140(3):626-633.

[48] Mair G, Maclay J, Miller JJ, et al.Airway dimensions in COPD:Relationships with clinical variables[J]. Respiratory Medicine, 2010, 104(11):1683-1690.

[49] Poole, PJ. and Black, PN. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease[J]. Cochrane Database Syst Rev,2006,(3):eCD001287.

[50] Zheng JP, Kang J, Huang SG, et al.Effect of carbocisteine on acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (PEACE Study): a randomised placebo-controlled study[J]. Lancet, 2008, 371(371):2013-2018.

[51] Decramer,M.etal.Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease(Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study,BRONCUS):arandomized placebo-controlled trial[J]. Lancet, 2005,365(9470):1552-1560.

[52] Calverley P, Sanchez-Toril FA, Teichmann P, et al.Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease[J]. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine,2007,176(2):154-161.

[53] Fabbri LM, Calverley P,IzquierdoJL.Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials[J]. Lancet, 2009,374(9691):695-703.

[54] RennardSI,CalverleyPM,GoehringUM,et al.Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast-the importance of defining different subsets of patients with COPD[J]. Respiratory Research,2011,12(1):18.

[55] Albert RK,ConnettJ,BaileyWC,et al.Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD[J].New England Journal of Medicine,2011,365(23):689-698.

[56] SethiS,Jones PW, Theron M,et al.Pulsed moxifloxacin for the prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized controlled trial[J] Respiratory Research, 2010,11:e10.

杜晓梅(1988—)，女，山东临沂人，泰山医学院在读研究生。

R563

A

1004-7115(2017)06-0714-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.06.049

2017-03-16)