凝血酶与高血压脑出血脑水肿形成的相关性研究

贾文志，赵金超，孙晓立

凝血酶与高血压脑出血脑水肿形成的相关性研究

贾文志1，赵金超2，孙晓立1

目的 探讨凝血酶与高血压脑出血水肿形成的相关性。方法 选择2012年7月—2014年7月河北省石家庄市第三医院收治的高血压脑出血病人73例，按照治疗方式将其分为常规组35例、微创组38例，检测两组病人1 d、3 d、5 d、7 d外周血清凝血酶浓度以及微创组血肿液中凝血酶浓度，并计算两组病人水肿比值(水肿体积/血肿体积)变化情况。结果 两组病人1 d、3 d、5 d、7 d血清凝血酶水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组病人血清凝血酶均以3 d时最高，与1 d、5 d、7 d比较，差异均有统计学意义(P<0.05)；常规组病人以5 d时脑水肿比值最大，与1 d、3 d、7 d比较，差异有统计学意义(P<0.05)；微创组病人以3 d时脑水肿比值最大，与1 d、7 d比较，差异有统计学意义(P<0.05)；常规组外周血清凝血酶活性，微创组外周血清凝血酶活性、血肿液凝血酶活性均与脑水肿比值呈显著正相关关系(r=0.548，P<0.05；r=0.712，P<0.05；r=0.674，P<0.05)。结论 凝血酶可能导致高血压脑出血脑水肿的形成，通过微创治疗不能影响机体凝血酶浓度的变化。

高血压脑出血；脑水肿；凝血酶；相关性

高血压脑出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是指机体由于高血压所导致的非外伤性原发性的机体脑实质内出血，其发病率、致残率以及致死率均较高[1]。当机体出现高血压脑出血，可能引发一系列的病理学以及生理学相关反应，在出血的血肿周围可形成水肿带，可致使脑神经细胞的变性甚至凋亡，导致一系列并发症的发生。目前有研究报道显示[2-3]：凝血酶在高血压脑出血病人中起着十分重要的作用。本研究分析凝血酶与高血压脑出血脑水肿形成的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2012年7月—2014年7月我院收治的高血压脑出血病人73例作为研究对象，其中男43例，女30例，年龄39岁～75岁(60.08岁±11.72岁)，按照治疗方式将其分为常规组以及微创组，其中常规组35例，微创组38例，微创组病人在常规治疗基础上，于病人入院24 h内采取微创颅内血肿清除术治疗。两组病人一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组病人一般资料比较

1.2 入组标准 ①符合1995年全国脑血管病学术会议修订的高血压脑出血相关诊断标准；②在发病24 h之内入院，并且行头部CT相关检查；③出血量35 mL～50 mL，且出血均未破入脑室以及蛛网膜下腔。

1.3 排除标准 ①合并严重心、肝、肾、肺、造血系统以及免疫系统等严重原发性疾病病人；②合并恶性肿瘤、出血凝血时间异常以及上消化道出血病人；③入院之后出现上消化道出血、心肌梗死等相关并发症病人。

1.4 研究方法 73例高血压脑出血病人均给予常规治疗，包括抗感染、吸氧以及镇静等，同时密切观察病人生命体征的变化情况，维持动脉血氧饱和度在90%以上，并预防各种高血压脑出血相关并发症的发生，常规运用脱水药并逐渐减量、适时停止。常规组于入院1 d、3 d、5 d、7 d抽取其外周静脉血2 mL～3 mL，检测血清凝血酶浓度，并行脑部CT检查，计算病人脑水肿以及血肿体积。微创组病人行微创颅内血肿清除术后，于1 d、3 d、5 d、7 d从病人钻颅针侧管所抽吸的瘀血当中检测凝血酶含量，并行头部CT检查，计算病人的脑水肿以及血肿体积，并抽取病人外周血2 mL～3 mL，检测其血清凝血酶含量。

1.5 检测方法 ①采用凝血酶测定试剂盒(中美科技)，测定病人血液凝血酶浓度以及血肿液凝血酶浓度；②选取病人CT影像学检查中血肿面积最大值层面的图像，观察病人血肿的层面数，计算血肿体积，血肿体积(mL)=血肿面积最大值层面长(cm)×宽(cm)×层面数(cm)/2；③计算水肿体积，水肿体积(mL)=水肿最大面积长(cm)×宽(cm)×层面数(cm)/2-血肿体积；④同时为了更为客观地表达病人水肿的变化情况，使用水肿比值来描述病人水肿变化情况，水肿比值=水肿体积(mL)/血肿体积(mL)。

2 结 果

2.1 两组病人血清凝血酶活性比较 两组病人1 d、3 d、5 d、7 d血清凝血酶活性差异均无统计学意义(P>0.05)，两组病人血清凝血酶均以3 d时最高，与1 d、5 d、7 d比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组病人血清凝血酶活性比较(±s) IU/mL

2.2 微创组病人血肿液凝血酶活性变化 微创组病人血肿液凝血酶活性以3 d最高，与1 d、5 d、7 d比较，差异有统计学意义(P<0.05)，5 d时凝血酶活性较3 d降低，但是仍然高于1 d、7 d，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 微创组病人血肿液凝血酶活性变化(±s) IU/mL

2.3 两组病人脑水肿比值比较 两组病人各时间脑水肿比值比较，5 d时常规组水肿比值显著高于微创组(P<0.05)；在常规组病人中，以5 d时脑水肿比值最大，与1 d、3 d、7 d比较，差异有统计学意义(P<0.05)；在微创组病人中，以3 d时脑水肿比值最大，与1d、7d比较，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组病人脑水肿比值比较 (±s)

2.4 相关性分析 常规组病人外周血清凝血酶活性与脑水肿比值呈显著正相关(r=0.548，P<0.05)；微创组病人外周血清凝血酶活性与脑水肿比值呈显著正相关(r=0.712，P<0.05)；微创组病人血肿液凝血酶活性与脑水肿比值呈显著正相关(r=0.674，P<0.05)。

3 讨 论

目前主要认为，高血压脑出血的致残、致死原因主要为再出血与脑水肿[4]。高血压脑出血病人继发脑水肿是一个非常复杂的病理生理过程，脑水肿发生发展的具体机制目前尚未完全阐明。学者们通过大量的实验，明确了一些可能引发机体脑水肿的相关物质及相关因素，进而对机体脑水肿的发生发展机制进行了探讨。多项动物实验显示[5-6]：当机体出现脑出血的时候，破裂的血管处可产生大量的凝血酶，故而导致机体内凝血酶受体被异常激活，引发一系列的病理过程，进而出现脑水肿，因此目前大部分研究者均认同凝血酶在脑水肿的形成过程当中起到了非常关节的作用。

凝血酶是一种丝氨酸蛋白的水解酶，由非活性的凝血酶原通过凝血“瀑布”过程中转化而产生。在大脑的中枢神经系统当中，含有丰富的组织因子，当机体出现自发性脑出血之后，中枢神经系统释放组织因子，并相继激活凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ，而活化后的凝血因子与Ca2+等形成复合物，激活凝血酶原，促使凝血酶的产生[7-8]。本研究结果显示：两组病人3 d时其凝血酶浓度达到最高，这可能是由于在脑出血的第1天，血脑屏障破坏程度不高，血肿内的凝血酶入血量较少，因此还不能够引起血清中凝血酶浓度的上升。当病人病程进入第3天时，大量的凝血酶原被充分激活，从而使凝血酶浓度迅速上升。本研究结果显示：病人血清凝血酶浓度与血肿液中的凝血酶浓度变化情况基本相似，同时常规治疗与微创治疗与血清凝血酶浓度差异无统计学意义，表明微创治疗对于脑出血病人起血清凝血酶的浓度无明显影响。

目前越来越多的学者认同，脑出血之后所形成的神经毒性物质是引发机体脑水肿的一个重要因素[9-10]。在本研究中病人脑出血后第3天其血清、血肿液的凝血酶均达到峰值，同时与脑水肿高峰值相似。并且通过相关分析显示：脑水肿比值与凝血酶浓度呈显著正相关关系。这表明凝血酶可能在高血压脑出血脑水肿的形成过程中起到了重要的作用。

综上所述，凝血酶可能导致高血压脑出血脑水肿的形成，通过微创治疗不能影响机体凝血酶浓度的变化。

[1] Takeuchi S，Nawashiro H，Wada K，et al. Ventriculomegaly after decompressive craniectomy with hematoma evacuation for large hemispheric hypertensive intracerebral hemorrhage[J]. Clinical Neurology and Neurosurgery，2013，115(3)：317-322.

[2] 惠卫宁，李向东，惠国祯，等.大鼠脑出血后血肿周围凝血酶与脑细胞凋亡和脑水肿的关系[J].中华神经外科杂志，2010，26(6)：562-566.

[3] 唐海，王兴启，沈霞，等.RhoA蛋白参与凝血酶对胎鼠大脑皮层神经元的损伤[J].中华神经医学杂志，2012，11(6)：570-574.

[4] Anderson CS，Heeley E，Huang Y，et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage[J]. New England Journal of Medicine，2013，368(25)：2355-2365.

[5] 于垚，吴俊，赵伟，等.自动校正凝血酶曲线法监测脑出血患者凝血功能的初步研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17(1)：70-72.

[6] 江汉秋，刘群，陈志，等.凝血酶致大鼠脑水肿与脑内MMP-9、MMP-2蛋白表达关系的实验研究[J].中国实验诊断学，2010，14(9)：1363-1365.

[7] Keep RF，Hua Y，Xi G. Intracerebral haemorrhage：mechanisms of injury and therapeutic targets[J].The Lancet Neurology，2012，11(8)：720-731.

[8] Wu CH，Yang RL，Huang SY，et al. Analysis of thrombin antithrombin complex contents in plasma and hematoma fluid of hypertensive intracerebral hemorrhage patients after clot removal[J]. European Journal of Neurology，2011，18(8)：1060-1066.

[9] 何志义.microRNA与脑出血后脑水肿机制研究进展[J].中国医科大学学报，2014，43(11)： 961-964.

[10] 尹泽黎. 凝血酶与脑出血后BBB的通透性和脑水肿的相关性及微创术的影响[D]. 长沙：中南大学，2009.

(本文编辑郭怀印)

1.河北省石家庄市第三医院(石家庄 050011)；2.河北省石家庄第五医院

孙晓立，E-mail：jj15030182566@163.com

R743 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.07.032

1672-1349(2017)07-0869-03

2016-10-08)

引用信息：贾文志，赵金超，孙晓立.凝血酶与高血压脑出血脑水肿形成的相关性研究[J].中西医结合心脑血管病杂志，2017，15(7)：869-871.