慢性肾脏病患者活性维生素D3与颈动脉粥样硬化的相关性研究

赖玉萍++张舟++梁燕娟++尤永森

[摘要]目的 探讨慢性肾脏病（CKD）患者活性维生素D3、微炎症、颈动脉粥样硬化之间的关系，活性维生素D3是否可以改善颈动脉粥样硬化及可能的机制。方法 选择2014年7月～2015年7月在我院确诊为CKD的非透析患者96例，按肾小球滤过率（GFR）分为三组，A组为CKD3期，B组为CKD4期，C组为CKD5期，每组32例，每组予骨化三醇0.25 μg/d，疗程1年。三组治疗前后测定25羟维生素D3[25（OH）2D3]、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、颈动脉中内膜厚度（IMT）。结果 三组治疗前25（OH）2D3下降、hs-CRP升高、IMT值下降，与CKD的进展相关，骨化三醇干预治疗后，hs-CRP、IMT值下降（P<0.05），hs-CRP、IMT值下降程度与25（OH）2D3上升成正相关（P<0.05）。结论 25（OH）2D3水平、微炎症状态是CKD患者的颈动脉粥样硬化的相关性因素，骨化三醇可通过改善患者的微炎症状态，进而改善颈动脉粥样硬化。

[关键词]慢性肾脏病；活性维生素D3；颈动脉粥样硬化；颈动脉中内膜厚度；微炎症

[中图分类号] R692 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）06（b）-0045-03

[Abstract]Objective To investigate the relationship between active vitamin D3，micro-inflammation and carotid atherosclerosis in patients with chronic kidney disease（CKD），and whether active vitamin D3 could improve carotid atherosclerosis and the possible mechanism.Methods 96 non-dialysis patients diagnosed as CKD in our hospital from July 2014 to July 2015 were divided into three groups according to the glomerular filtration rate （GFR），group A was CKD3 stage，group B was CKD4 stage，group C was CKD5 stage，and each group had 32 cases.Each group was given Calcitriol of 0.25 μg/d for 1 year.25 hydroxyvitamin D3 [25 （OH）2D3]，hypersensitivity C reactive protein （hs-CRP） and carotid intima-media thickness （IMT） before and after treatment in the three groups were measured.Results 25 （OH）2D3 was decreased，hs-CRP increased and IMT decreased before treatment in the three groups which was associated with the progress of CKD，then after Calcitriol treatment，hs-CRP and IMT decreased （P<0.05）.The decrease degree of hs-CRP and IMT was positively correlated with the increase of 25 （OH）2D3 （P<0.05）.Conclusion 5 （OH）2D3 level and micro-inflammatory status are the factors of carotid atherosclerosis in patients with CKD，Calcitriol can improve carotid atherosclerosis by improving the Micro inflammation.

[Key words]Chronic kidney disease；Active vitamin D3；Carotid atherosclerosis；Carotid intima-media thickness；Micro-inflammation

慢性腎脏病（CKD）发病率高，最常见的并发症和首要死亡原因是心脑血管疾病。动脉壁内粥样斑块是预测心脑血管疾病的指标，炎症是动脉壁内粥样斑块形成的关键病理机制[1]，是慢性肾衰竭患者心血管事件的独立危险因素之一。慢性肾脏病Ⅲ～Ⅳ期的患者普遍存在活性维生素D3缺乏及微炎症状态[2]。维生素D在维持心血管系统稳定方面发挥重要作用，还具有抗炎作用[3]。本研究旨在探讨慢性肾脏病不同分期中活性维生素D3、微炎症、颈动脉粥样硬化之间的关系，并予维生素D3干预，观察活性维生素D3是否可以改善颈动脉粥样硬化以及可能的机制，为临床心血管疾病的有效干预开辟新的途径，提高慢性肾脏病患者的生存率。

1资料与方法

1.1一般资料

选择2014年7月～2015年7月在我院肾内科确诊为慢性肾脏病的非透析患者，共96例，依据2002年美国NKF-K/DOQ I肾功能分期标准，按简化MDRD公式计算GFR，将患者分为三组，每组32例。A组为CKD3期[GFR 30～<60 ml/（min·1.73 m2）]；B组为CKD4期[GFR 15～<30 ml/（min·1.73 m2）]；C组为CKD5期[GFR<15 ml/（min·1.73 m2）]。入选标准：①同意参加本实验的CKD3～5期患者；②血钙正常或低于正常值。排除标准：①血钙高于正常；②有活性维生素D3禁忌证；③服用活性维生素D3后不耐受；④近1个月内感染、手术者；⑤合并肿瘤、妊娠者；⑥严重心血管、肝脏疾病、急性肾衰竭；⑦透析患者。两患者的年龄、性别、体重、血压、血脂、血红蛋白、白蛋白差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

每组予骨化三醇（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20050021）治疗，0.25 μg/d，疗程为1年。

1.3观察指标

三组均在治疗前后测定25（OH）2D3、hs-CRP、颈动脉中内膜厚度（IMT）。25（OH）2D3检测采用ELISA法，试剂盒购自上海丰翔生物科技有限公司，充足为>30 ng/ml，不足为20～30 ng/ml，缺乏为<20 ng/ml。hs-CRP检测采用ELISA法，试剂盒购自上海森雄科技实业有限公司，IMT采用美国Phillips 5500彩色多普勒超声诊断仪，探头1010 MHz，患者仰卧位，在双侧颈总、颈内、颈外动脉及其分叉处监测内膜中层厚度，测量3个心动周期，平均值为所测IMT值，IMT正常值<0.9 mm，内膜增厚为≥1.0 mm，有斑块形成为≥1.2 mm。

1.4 统计学方法

所有数据均用SPSS 16. 0统计软件分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后差异比较采用配对t检验，组间比较采用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1 三组治疗前后25（OH）2D3、hs-CRP、IMT值的比较

25（OH）2D3在慢性肾脏病中均缺乏或不足，随疾病进展下降，成负相关，hs-CRP、IMT随慢性肾脏病进展上升，成正相关。予骨化三醇治疗后，25（OH）2D3上升，hs-CRP、IMT值下降（P<0.05）（表1）。

2.2 三组治疗后血25（OH）2D3、hs-CRP、IMT值变化程度的比较

治疗后，25（OH）2D3较前上升，hs-CRP、IMT值较前下降，下降程度和25（OH）2D3的上升程度成正相关，差异有统计学意义（表2）。

3 讨论

CKD具有高发病率、高住院率、高死亡率特点，是危害全世界公共卫生健康的重大疾病。心脑血管疾病是慢性肾脏病最常见并发症和首要死亡原因[4]，根据目前的研究，IMT能代表颈动脉粥样硬化程度，与冠心病病变程度显著相关[5]，测量患者IMT，具有临床意义。本研究发现CKD患者普遍存在IMT增加，心血管事件风险增加。早期预测及干预心血管事件的风险，具有非常重要的临床意义。

江建青[6]发现维生素D减少贯穿于肾功能进行性减退的全过程，与CKD患者心血管结构和功能改变密切相关，且与患者的死亡率和疾病的发生率上升相关。韩艳等[7]发现3～5期CKD患者不同分期维生素D3浓度有明显差异。本研究发现随着CKD的进展，25（OH）2D3下降越明显，与肾功能成负相关，与上述报道一致。陈凯等[8]报道维生素D3水平在早期即开始下降的主要原因是大量蛋白尿、低蛋白血症，钙磷代谢的紊乱、PTH升高、肾功能恶化，是晚期CKD患者维生素D3进一步缺乏的原因。

近年来研究发现，活性维生素D3在心血管系统发挥重要作用：调节肾素—血管紧张素系统；抑制心肌肥厚和心肌细胞增殖；抗炎、抗动脉粥樣硬化和血管保护作用。郏蓉等[9]发现低水平血清25（OH）2D3可能是颈动脉粥样硬化的独立危险因素。赵华等[10]发现25（OH）2D3水平与IMT成负相关，提示25（OH）2D3可能参与了心血管疾病的发生、发展。本研究也发现经补充活性维生素D3后，IMT也随之改善，但目前机制还不明确。

CKD患者常合并微炎症状态，CRP升高预示持续的炎症状态[11]。微炎症通过影响内皮细胞功能以及激活氧化应激导致血管的损伤，从而加速心血管的动脉硬化[12]。杨海洋等[13]发现hs-CRP升高在老年颈动脉硬化患者中可能是独立危险因素。本研究资料显示，CKD患者hs-CRP、IMT随慢性肾衰竭的进展而上升，成正相关。骨化三醇治疗后，hs-CRP下降，与张巨发等[14-15]的报道一致。

维生素D通过何种机制来改善CKD患者的心血管预后尚不明确。王来亮等[16]的研究发现CKD患者维生素D替代治疗可能影响CKD患者的心血管预后，有文献报道是部分通过直接抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）发挥作用[17]。吴姝焜等[18]报道活性维生素D3通过抑制甲状旁腺激素介导的心肌细胞肥大和间质纤维化，纠正钙、磷代谢紊乱防止异位钙化导致的血管钙化及缺血性心肌病的发生。本研究发现经补充活性维生素D3后，患者hs-CRP下降，颈动脉硬化程度减轻，而hs-CRP是颈动脉硬化的独立危险因子，推测活性维生素D改善颈动脉硬化程的机制之一可能是通过改善患者的微炎症状态，从而为临床心血管疾病开辟新的干预途径，但仍需大样本量的研究来证实。

[参考文献]

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[7]韩艳，李运博，吴春雷，等.3-5期慢性肾脏病患者VitD3水平与胰岛素释放的关系研究[J].中国免疫学杂志，2016， 32（3）：405-409.

[8]陈凯，王昱，王成军，等.慢性肾脏病患者维生素D3水平变化及其相关因素分析[J].中国中西医结合肾病杂志，2015， 16（2）：125-127.

[9]郏蓉，苗懿德，陈陵霞，等.老年2型糖尿病患者颈动脉粥样硬化与血清25-羟维生素D3水平的关系[J].中华老年心脑血管病杂志，2014，16（2）：178-180.

[10]赵华，常明，刘书馨，等.维持性血液透析患者25羟维生素D3与颈动脉内中膜厚度的关系的研究[J].中国血液净化，2013，12（5）：243-246.

[11]Ortega O，Rodriguez I，Gallar P，et al.Significance of high C-reactive protein levels in pre-dialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant，2002，17（6）：1105-1109.

[12]Panichi V，Scatena A，Migliori M，et al.Biomarkers of chronic inflammatory state in uremia and cardiovascular disease[J].Int J Inflam，2012，28（1）：1-6.

[13]杨海洋，丁琪.血清25羟维生素D水平及脂质过氧化对老年颈动脉硬化的影响[J].中国临床保健杂志，2014，17（2）：136-138.

[14]张巨发，朱燕妮.骨化三醇对1-2期慢性肾脏病患者微炎症状态的影响[J].中国全科医学，2012，15（22）：2525-2527.

[15]王晓飞，丁致民.1a-羟基维生素D3对慢性肾衰竭5期患者微炎症状态调节作用[J].中国医药，2012，7（10）：1289-1290.

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[18]吴姝焜，王莉.维生素D缺乏与终末期肾脏病患者预后[J].中国血液净化，2013，12（2）：104-106.

（收稿日期：2017-05-17 本文编辑：许俊琴）