二甲双胍与西格列汀早期联合治疗对新诊断Ⅱ型糖尿病长期缓解率的影响

陶利花 蒋忠华 张美纹 赵 玲 何海生 庄国华

二甲双胍与西格列汀早期联合治疗对新诊断Ⅱ型糖尿病长期缓解率的影响

陶利花 蒋忠华 张美纹 赵 玲 何海生 庄国华

目的 探讨西格列汀与二甲双胍早期联合治疗对初诊Ⅱ型糖尿病患者长期缓解率的影响。方法 选取2013年1月至2014年1月接受治疗的初诊Ⅱ型糖尿病患者200例，随机分为单药治疗组和联合治疗组，每组各100例。单药治疗组予二甲双胍治疗，联合治疗组在二甲双胍基础上加西格列汀片，治疗疗程24周，分别检测两组患者治疗前后空腹血糖（FBG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、胰岛素原与胰岛素比值（PI/IR）。治疗24周后，血糖达标的患者停药观察，比较停药1年后两组患者长期缓解率的差异。结果 治疗24周后，两组患者FBG、2hPG、HbA1c、PI/IR血脂与基线相比下降，联合治疗组下降更明显，联合治疗组血糖达标时间短、达标率更高，差异有统计学意义（P<0.01）。1年后联合治疗组长期缓解率（37.23%）显著高于单药治疗组（9.78%）（P<0.01），不良反应发生率未增加（P>0.05）。结论 对新诊断的Ⅱ型糖尿病患者，二甲双胍与西格列汀早期联合治疗较单药二甲双胍起始治疗可以更有效地控制血糖、改善胰岛β细胞功能，使更多患者获得长期缓解，未增加不良反应发生率，可作为初发Ⅱ型糖尿病患者治疗的理想选择。

糖尿病 Ⅱ型 长期缓解 西格列汀 二甲双胍

Ⅱ型糖尿病是一个慢性进展性疾病，可以控制但不能根治，药物治疗一般均需终身服药，然而越来越多的证据表明，如在糖尿病发病早期给予适当干预，部分患者仅通过饮食控制和适当锻炼就可以使血糖控制在理想范围，达到长期缓解。目前研究最多的是减重手术［1］和胰岛素强化治疗对糖尿病长期缓解的影响，前者适用于重度肥胖患者，后者适用于血糖水平较高的患者，但这两类患者在临床中并非占多数，随着健康体检的普及，轻中度血糖升高的患者占有更高的比例，这类患者常采用饮食控制或单药起始治疗的降糖方案，目前调查结果显示单药起始治疗血糖达标率低，长期缓解率更低。本文拟对初诊Ⅱ型糖尿病患者予二甲双胍与西格列汀早期联合起始治疗，与传统单药二甲双胍起始治疗进行对比，观察两种治疗方法长期缓解率的差异，以期为临床合理治疗提供依据。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2013年1月至2014年1月在本院门诊或住院的初发Ⅱ型糖尿病患者200例。入选标准：（1）根据WHO1999年标准诊断的Ⅱ型糖尿病患者。（2）患者年龄35~60岁。（3）经两次血糖检测均符合诊断标准，且为首次确诊者。（4）进入实验组前未使用降糖药物及中药治疗者。（5）空腹血糖（FBG）≥7.0mmol/L（或）餐后2h血糖（2hPG）≥ 11.1mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）<9%的初发Ⅱ型糖尿病患者。排除标准：（1）体重指数＜19kg/m2者。（2）已经使用口服降糖药物者。（3）正在使用激素治疗的患者。（4）哺乳期及孕期妇女。（5）有甲状腺机能亢进症者。（6）I型糖尿病、酮症酸中毒、感染等应激情况。（7）严重的心脑血管病变，中重度贫血，中重度肝、肾功能损害，明显的胃肠功能紊乱。

1.2 方法 （1）分组情况：根据入组患者的先后顺序排序并建立数据库，将所有受试患者随机分成两组。单药治疗组100例，男56例，女44例；年龄35~60岁，平均年龄（48.5±5.2）岁。联合治疗组100例，男53例，女47例；年龄38~60岁，平均年龄（49.4±6.8）岁。所有患者临床试验前均知情同意。（2）治疗方法：两组患者由专人给予个体化的糖尿病教育，根据患者BMI制定相应的饮食及运动管理方案，在此基础上：单药治疗组予口服二甲双胍（中美上海施贵宝制药有限公司生产）0.5g/次，2次/d，随后根据血糖情况调整剂量，可增至2g/d。联合治疗组在二甲双胍治疗的基础上加磷酸西格列汀片（默沙东公司）100 mg/（次·d）。治疗疗程24周。（3）血糖达标标准及长期缓解标准：药物治疗24周后，若患者FPG<6.1mmol/ L，2hPG<8.0mmol/L，HbA1c<7%为血糖达标，计算血糖达标率。血糖达标者停药观察1年，每周监测FBG、2hPG，若连续2次FBG≥7.0mmol/L和（或）2hPG≥10.0mmol/L，加用口服降糖药。1年随访结束时， 若 患 者FPG<7.0mmol/L，2hPG<10.0mmol/L，HbA1c<7%，且未服用降糖药物为长期缓解，否则为未缓解，计算各组长期缓解率。（4）指标检测：治疗前及治疗24周后测FBG、2hPG、HbA1c、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、胰岛素原与胰岛素比值（PI/IR）。FPG、2hPG、TC、TG、LDL采用己糖激酶法在美国Backman公司生产的AU5800全

自动生化分析仪检测。HbA1c检测采用高效液相层析法，每3个月查1次。PI/IR是胰岛功能减退阶段反映胰岛细胞功能的精确指标，PI浓度测定使用美国Linco公司的人胰岛素原放射免疫试剂盒，批内变异系数高值为4.44%，低值为1.58%；IR采用美国雅培公司生产的i2000全自动微粒子化学发光免疫分析仪进行测定。体质量指数（BMI）=体质量/身高的平方（kg/m2）。

1.3 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件。PI/IR为非正态分布，变量经取自然对数转为正态分布后进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，治疗前后比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 200例患者中共有186例完成研究，其中单药治疗组92例，联合治疗组94例，共14例患者因胃肠道反应不能耐受退出试验。两组性别、年龄、身体质量指数（BMI）、血压分级等方面差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后各项参数比较 见表1。

2.3 两组血糖达标率及长期缓解率比较 联合治疗组治疗24周后血糖达标率85.10%（80/94），明显高于单药治疗组67.39%（62/92），差异有统计学意义（P<0.01）；联合治疗组血糖达标时间短平均（7.12±0.72）d，单药治疗组达标时间长平均（11.34±2.31）d，两者差异有显著性（P<0.05）。联合治疗组80例血糖达标患者停药1年后有35例能完全缓解，长期缓解率37.23%，单药治疗组62例血糖达标患者停药1年后9例能完全缓解，长期缓解率9.78%，联合治疗组长期缓解率明显高于单药治疗组（P<0.01）。联合治疗组中45例患者未缓解，有8例、13例、24例分别在停药后4、6、11个月恢复用药，其中26例予二甲双胍片0.5g/次，3次/d；19例予二甲双胍0.5g/次，3次/d，加西格列汀100mg/（次·d）。单药治疗组中83例患者未缓解，有26例、32例、15例、10例分别在停药后1、3、6、10个月恢复用药，其中32例予二甲双胍片0.5g/次，3次/d；48例予二甲双胍0.5g/次，3次/d，加西格列汀100mg/（次·d）；另有3例予二甲双胍0.5g/次，3次/d、西格列汀100mg/（次·d）与格列齐特缓释片60mg/（次·d），三药联合使用，联合组停药后恢复用药时间较单药组长。

表1 两组治疗前后各项参数比较（x±s）

2.4 不良反应比较 联合治疗组与单药治疗组治疗前BMI比较差异无统计学意义（P>0.05）；两组治疗后BMI略低于治疗前，但差异无统计学意义（P>0.05），治疗后两组间BMI比较差异无统计学意义（P>0.05）。联合治疗组发生腹胀3例，恶心3例，腹泻4例，1例出现低血糖反应，6例因消化道反应不耐受退出试验；单药治疗组有腹胀4例，恶心2例，腹泻6例，2例出现低血糖反应，8例因消化道反应不耐受退出试验。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 两组长期缓解率及不良反应率比较［n（%）］

3 讨论

长期高血糖、高血脂可能对β细胞造成不可逆的损害，新诊断的Ⅱ型糖尿病患者在短期胰岛素强化治疗后，糖脂毒性得到清除，β细胞分泌功能可以逆转，约半数的糖尿病患者可获得长期缓解。消除糖脂毒性、恢复胰岛β细胞功能，并不是胰岛素所独有。胰岛素治疗有体重增加及低血糖等风险，应关注口服降糖药物对胰岛素分泌功能的影响，观察这些治疗能否像胰岛素治疗一样诱导糖尿病患者长期缓解。然而仅饮食控制或单药起始治疗血糖达标率低，长期缓解率仅4.6%~11.5%［2］，是否可以通过早期联合治疗，增加降糖效果，提高长期缓解率，此方面研究甚少，本研究对初发Ⅱ型糖尿病患者予二甲双胍加西格列汀联合治疗，与传统单药二甲双胍起始治疗相比，结果显示联合治疗组血糖达标时间短，达标率高，β细胞功能改善更明显，联合治疗组的长期缓解率达37.23%，而单药组仅9.78%，提示在Ⅱ型糖尿病患者起始治疗中，早期联合治疗可以提高患者的长期缓解率。

联合治疗组较单药治疗组能诱导更多糖尿病患者长期缓解，基础研究显示高糖毒性对胰岛β细胞功能减退分三个阶段：第一阶段为失敏感阶段，此期β细胞对葡萄糖刺激反应下降，但功能完全可逆。第二阶段为β细胞疲劳阶段，高糖等各种刺激使β细胞胰岛素储备耗竭，可有形态学变化，但胰岛素的合成无缺陷，只要得到充分休息，细胞功能可以完全恢复，如果高糖不能及时解除，进入葡萄糖毒性的第三阶段，出现细胞结构破坏、凋亡、数量减少，可导致不可逆的细胞功能损害［3］。在胰岛β细胞失敏感、疲劳阶段是逆转细胞功能的关键时期，如在此阶段能及时解除高糖毒性，使血糖降低到一定程度并持续一段时间，β细胞得到充分休息，可使部分细胞功能发生逆转。PI/IR是胰岛功能减退阶段反映胰岛细胞功能的精确指标［4］，本资料结果显示，联合治疗组PI/IR明显低于单药治疗组，胰岛素分泌功能指标的改善优于单药治疗组，有着更高的一年缓解率。其中的机制主要考虑本研究中所选择的患者处于疾病早期，其胰岛β细胞功能损坏程度相对较轻，此时的β细胞分泌缺陷可能以功能受抑为主，残存的β细胞数量相对较多，部分细胞尚处于功能恢复的可逆期，联合治疗组血糖达标时间短、达标率高，降脂效果优于单药组，更快解除糖脂毒性，阻止部分β细胞进入不可逆损害期，治疗后再生恢复得更好，而使其有更高的1年缓解率。而单药治疗组达标时间长，达标率低，常使许多患者错过β细胞恢复的最佳时间，其恢复程度不及联合治疗组，1年缓解率也低。

国内外研究显示，单药起始治疗，糖尿病患者长期缓解率仅4.6%~11.5%。两药联合，可以明显提高长期缓解率，国内翁建平等［5］以初发Ⅱ型糖尿病患者为观察对象，予二甲双胍或格列齐特片治疗，大部分为联合治疗，观察到口服药治疗组停药1年后的长期缓解率为27%，虽然与短期胰岛素强化治疗组比较有差异，但已明显高于既往单药治疗的缓解率。李延兵等［6］在此基础上根据空腹血糖水平的不同分层分析，发现空腹血糖轻中度升高的患者长期缓解率更高，可达32.7%，考虑与这一亚组胰岛功能更好有关。本研究以空腹血糖轻中度升高的这一类患者为观察对象，更改起始治疗药物，在二甲双胍的基础上加西格列汀，长期缓解率有了进一步提高达37.23%。既往研究中选择药物时侧重降糖效果，对胰岛功能的保护和恢复未足够重视，除二甲双胍外，选择最多的是磺脲类药物，这类药物可能会促进内源性胰岛素消耗，是否会因此降低长期缓解率有待进一步研究。西格列汀既是一种能长期降糖，又是可切实改善β细胞功能的“标本兼治”的优质降糖药物。本研究采用西格列汀与二甲双胍起始治疗，长期缓解率得到进一步提高，提示早期联合治疗过程中，选择具有保护和修复胰岛功能的药物可以得到更大的临床获益。

综上所述，对初诊Ⅱ型糖尿病患者，二甲双胍与西格列汀早期联合治疗既能有效降糖，又能改善胰岛细胞功能，使更多患者获得长期缓解，未增加不良反应，是新诊断Ⅱ型糖尿病患者起始治疗的理想选择。此研究中因选择的观察对象及起始药物与以往有所不同，虽然长期缓解率有了一定程度的提高，但与胃旁路手术或短期胰岛素强化治疗后的缓解率相比，还有较大距离，为使更多糖尿病患者获得长期缓解，是否有其他更好的方法既能保护和恢复胰岛β细胞功能，又无明显副作用，值得今后进一步研究。

［1］ Singh A,Singh R,Kota S,et al. Bariatric surgery and diabetes remission: Who would have thought it. Indian J Endocrinol Metab, 2015,19(5):563-576.

［2］ Andrew J, Shantanu N, Melissa M, et al. Incidence of Remission in Adults With Type 2 Diabetes: The Diabetes & Aging Study. Diabetes Care, 2014,37(12):3188-3195.

［3］ Hsieh CH,Hung YJ,He CT,et al. The capability of glucose toxicity on severe Type 2 diabetes. Endocr Res,2005,31:149-158.

［4］ Lu J,Zang JJ,Li HH. Impact of three oral antidiabetic drugs on markers of beta-cell function in patients with type 2 diabetes:a metaanalysis. Plos One,2013,8(10):e76713.

［5］ Weng J,Li Y,Xu W,et al.Effect of intensive insulin therapy on beta-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes:a multicentre randomized parallel-group trial.Lancet, 2008,371:1753-1760.

［6］ 李延兵,曾龙驿,时立信,等.早期强化治疗对不同血糖水平新诊断Ⅱ型糖尿病患者胰岛B细胞功能和预后的影响. 中华内科学杂志,2010,49:9-13.

Objective To investigate the inf l uence of long-term remission rate on early combined treatment of sitagliptin and metformin in newly diagnosed type 2 diabetes. Methods 200 patients with newly diagnosed type 2 diabetes were enrolled in the study who were admitted into the First Peaple’s Hospital of Yuhang District，Hang zhou，Zhe jiang from June 2013 to June 2014. The subjects were divided into two groups：Combination group（n=100）and Monotherapy group（n=100）. The Monotherapy group was administrated with metformin tablets，and the Combination group was treated by metformin tablets with sitagliptin tablets. The treatment duration was 24 week for both groups. Comparison was made between the two groups in changes of FBG，2hPG，HBA1C，hematic fat，PI/IR before and after treatment. The long-term remission rate of two groups after drugs stopped one year was also compared. Results After treatment，FBG，2hPG，HBA1C，hematic fat，PI/IR were decreased signif i cantly compared with baseline.（P<0.05）and decreased more signif i cantly in Combination group（P<0.05）. The time of reaching the expected blood sugar levels and treatment qualif i cation rate were higher in Combination group than that in the Monotherapy group，the difference was statistically signif i cant.（P<0.01）. After antidiabetic drugs stopped one year，long-term remission rate of Combination group（37.23%）was obviously higher than that of Monotherapy group（9.78%），（P<0.01）. And the incidence of adverse reaction rate did not increase compared with the Monotherapy group. Conclusion Early combined treatment of Sitagliptin and Metformin in newly diagnosed type 2 diabete can contol blood sugar，improve the pancreas islet function more effectively，and can get higher long-term remission rate. The strategy can be employed in newly diagnosed type 2 diabetes.

Diabetes mellitus，Type 2 Long-term remission Sitagliptin Metformin

杭州市余杭区科学技术局基金项目（2013012）

311100 杭州市余杭区第一人民医院