双膦酸盐对骨质疏松症患者腰椎融合影响的系统评价和Meta分析

钟远鸣 梁梓扬 何嘉 许伟 莫日养 李智斐 周劲衍 付栓虎

1. 广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023 2. 广西中医药大学研究生学院，广西 南宁 530001

腰椎融合内固定术是脊柱外科治疗脊柱退变性疾病最常用的手术。年龄相关性的形态学上的改变和椎体、椎间盘复合物多种力学应力的改变可轻易导致腰椎的不稳和畸形，融合内固定术可提供足够的稳定性及良好的复位，从而实现更短的住院时间和早期的恢复。而退行性脊柱疾病往往伴随骨质疏松症(osteoporosis，OP)，已有前期的临床观察研究提示骨质疏松可能通过加速移植骨吸收、抑制新骨形成、诱发内植物失稳等，导致骨融合率和临床疗效降低、融合时间延长，甚至融合失败[1]。有国外文献报道[2]，术后椎体不融合的发生率大约在10%～40%之间。因此，术后选择理想的抗骨质疏松药物应既不影响椎体的融合，又可以促进植骨融合、缩短融合时间、提高骨融合率、预防和减少并发症。但考虑到骨质疏松症病理的或高或低的骨转化都会干扰脊柱正常融合，以及服用抗骨质疏松药物对骨重建的影响，使分析临床上骨质疏松症患者的脊柱融合效果的实际情况更加复杂[3]。双膦酸盐是目前临床抗骨质疏松症的一线用药，它通过抑制破骨细胞活性，降低骨吸收，从而维持正常的骨量。有研究报道，双膦酸盐有引起长骨骨折不愈合的风险[4]。而脊柱融合过程与骨折愈合相似，融合成功赖于成骨细胞和破骨细胞的平衡。双膦酸盐抑制骨吸收的作用，是否会对脊柱融合过程存在影响，以及接受脊柱融合术的骨质疏松症患者，术后是否应继续应用双膦酸盐，一直存在广泛争议。本次系统评价对国内外发表的关于双膦酸盐药物对腰椎融合内固定术后的影响进行综合定性和定量的评价，以求在大样本的前提下探讨两者的关系。

1 材料和方法

1.1 文献纳入标准

①研究类型为采用双膦酸盐药物治疗骨质疏松患者腰椎融合术后的所有随机对照试验(RCT) 数据；②研究能提供原始研究数据、效应尺度指标或者合并统计量。

1.2 文献排除标准

①近6个月内服用糖皮质激素、双膦酸盐类药物史，多器官功能不全的重症患者，骨肿瘤患者，内分泌类因激素分泌异常影响骨代谢的疾病；②研究报告为动物试验、综述文献；③报告中资料交代不详、质量差、无法利用的文献。

1.3 研究对象

①行腰椎融合术的骨质疏松症患者；②符合骨质疏松症诊断标准：骨密度(BMD)低于同性别峰值 BMD 平均值 2.5 个标准差值(T≤-2.5)；或绝经后妇女，BMD 低于同龄峰值 BMD 平均值 1.6 个标准差值(T≤-1.6)，且合并至少一处脆性骨折；③术后随访时间≥1年。

1.4 干预措施

双膦酸盐组(研究组)使用阿仑膦酸钠、氯膦酸二钠、依替膦酸二钠、利塞膦酸钠、伊班膦酸钠及唑来膦酸等；对照组服用安慰剂、钙尔奇或阿尔法D3等。

1.5 观察指标

术后终末随访目测类比疼痛评分(VAS)、Oswestry功能障碍指数(ODI)、骨密度(T值)、植骨融合情况、骨转换生化标志物(骨吸收标志物CTX和骨形成标志物PINP)和不良事件报道。

1.6 检索策略

以“双膦酸盐”、“阿仑膦酸钠”、“唑来膦酸钠”、“骨质疏松症”、“腰椎融合”等为中文索引词；“osteoporosis”、“zoledronic acid”、“alendrona-te sodium”、“Antiresorptive drugs”、“bisphosphonates”、“posterior lumbar interbody fusion”、“randomized controlled trial”等为英文索引词。检索PubMed、ScienceDirect、Google Scholar、CNKI、VIP和WanFang Data，同时手工辅助检索相关期刊并追查参考文献。文献检索无语言种类及发表时间的限制并采用主题词与自由词相结合的检索策略。

1.7 资料提取和质量评价

由两名研究者独立进行资料提取并交叉核对纳入，出现意见分歧时采取讨论协商。其次，对纳入的随机对照试验使用由Revmen 5.2制作的Cochrane协作网评价偏倚风险工具[5]进行质量评价；

1.8 统计学处理

采用Stata11.0进行Meta分析。应用I2统计量评估研究间异质性的大小，当P>0.05，I2<50%时表明研究间同质性好，采用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型。研究数据中的二分类计数资料采用相对危险度(RR)及其95%的可信区间(CI)表示，计量资料使用均数差(MD)及相关的95%CI表示。检验水平为α=0.05。

若纳入的研究质量较高、数量较多，进一步对纳入文献中潜在的发表偏倚进行分析，最后使用亚组分析和敏感性分析探索异质性来源和评估结论，测量其结论的稳定性。

2 结果

2.1 检索结果

通过计算机数据库检索和追溯文献获得197篇文献，经EndNoteX7去重和初步筛选后，得到相关文献13篇。其后通过浏览全文：1项研究目的不同[6]，2项资料无法引用[7,8]，1项为回顾性队列研究[9]，筛选得出文献9篇，纳入患者共538例，研究阿伦膦酸钠与唑来膦酸钠的文献分别为191例和347例。表1为纳入相关文献的基本特征。

表1 纳入文献的基本特征aTable 1 Characteristics of included studies

注: a纳入文献均为术后随访≥1年的RCT研究；b纳入研究设计类型均为前瞻性随机对照研究；c术后终末随访观察指标：①VAS②ODI③T-score④CTX⑤融合情况⑥PINP。

2.2 风险偏倚评估

纳入的9篇文献中有3篇文献[10,17,18]使用了随机数字表法产生序列，2篇文献[14,15]使用就诊次序、手术时间随机导致了高风险。其余文献未描述具体的随机方法，文献风险不清楚；1篇文献[18]采用了中心化分配的分配隐藏，其余纳入的文献信息不充分而不足以判断；部分文献[17,18]对受试者、研究人员与结局评价者施盲，大部分文献结局指标的测量未因盲法而受影响，因此盲法评论都是低风险。4篇[10,16,17,18]文献均有失访，但丢失数据在各干预组的数量上均衡，同时丢失原因与真实结局不相关，仍可评价为低风险。1篇[12]文献对未交代基线水平，有潜在的与研究设计相关的偏倚来源，导致了高风险。(如图1、2示)。

2.3 Meta分析结果

(1)植骨融合情况：8项研究均报告了腰椎融合术后双膦酸盐组与对照组治疗后植骨融合的情况。各研究间异质性较小(P>0.05，I2=30.6%)，采用固定效应模型(图3)。Meta分析结果示RR=1.138，95%CI[1.064，1.217]，P=0.000，合并总效应量差异有统计学意义。

图1 纳入文献的偏倚风险图Fig.1 Risk of bias of the included studies

图2 纳入文献的偏倚风险概述Fig.2 Risk of bias summary of the included studies

图3 双膦酸盐组与对照组治疗对腰椎融合术后OP患者融合情况比较的森林图Fig.3 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative lumbar spinal fusion situation in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

(2)术后骨密度T值：所有研究均报告了术后骨密度T值情况，各研究间异质性较大(P<0.05，I2=93.2%)，采用随机效应模型(图4)。结果显示MD=0.038，95%CI[0.025，0.052],P=0.000，合并总效应量差异有统计学意义。

(3)术后ODI指数：4项研究报告了术后ODI指数。各研究间异质性较大(P<0.05，I2=86.2%)，采用随机效应模型(图5)。结果示MD=-4.36，95%CI[-6.372, -2.348],P=0.000，合并总效应量差异有统计学意义。

(4)术后骨吸收生化标志物CTX值：4项研究报告了术后CTX值。各研究间异质性较大(P<0.05，I2=97.4%)，采用随机效应模型(图6)。结果示MD=-0.401，95%CI[-0.511, -0.291],P=0.000，合并总效应量差异有统计学意义。

(5)术后VAS评分：2项研究报告了术后VAS评分。各研究间异质性较大(P<0.05，I2=63.5%)，采用随机效应模型(图7)。结果示MD=0.940，95%CI[0.548，1.332],P=0.000，合并总效应量差异有统计学意义。

(6)术后骨形成生化标志物PINP值：3项研究报告了术后PINP值。各研究间异质性小(P<0.05，I2=94.5%)，采用随机效应模型。结果示MD=-4.328，95%CI[-8.954，0.298],P=0.067，合并总效应量差异无统计学意义。

(7)不良反应评价：3项研究报道了服用双膦酸盐药物后出现发热、头痛、流感样不适、胃肠道不适和肝肾功能损害，其中双膦酸盐组例数为27例，对照组2例。各研究间异质性较大(P<0.05，I2=85.8%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示RR=0.725，95%CI[0.420，1.251],P=0.248，合并总效应量差异无统计学意义。

图4 双膦酸盐组与对照组治疗后对腰椎融合术后OP患者骨密度T值比较的森林图Fig.4 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative BMD T-score in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

图5 双膦酸盐组与对照组治疗后对腰椎融合术后OP患者ODI指数比较的森林图Fig.5 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative ODI in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

图6 双膦酸盐组与对照组治疗后对腰椎融合术后OP患者CTX值比较的森林图Fig.6 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative CTX in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

图7 双膦酸盐组与对照组治疗后对腰椎融合术后OP患者VAS评分比较的森林图Fig.7 Forest plots comparing between the bisphosphonates group and control group in postoperative VAS in patients with osteoporosis after lumbar spinal fusion

3 讨论

脊柱融合术后的骨融合是一个复杂的骨生成和骨重构的生理过程。骨质疏松症目前被认为是脊柱融合失败的危险因素[19,20]，而通过抑制骨吸收，减低骨重建的抗骨质疏松治疗可能会干扰融合情况。Nakao等[21]学者对腰椎后外侧融合术后的骨质疏松造模大鼠注射阿仑膦酸钠，运用影像学研究和QCT扫描发现，终末骨融合质量对比对照组有显著提高。Tu、Park、Chaudhary、Ammerman等学者[7,8,22,23]报道了骨质疏松症患者行脊柱融合术后使用唑来膦酸、特立帕肽等抗骨质疏松药物，改善了骨的显微结构，提高了融合块骨量和皮质厚度，使植骨融合成功率提高。亦有研究[9]称，双膦酸盐分布在全身骨吸收活跃的部位，腰椎融合部位的药物浓度较低，不会干扰局部骨重建过程中骨吸收与骨形成的调节。但也有文献认为双膦酸盐药物对脊柱融合存在负面影响，Babat等[24]给予骨质疏松造模白兔皮下注射术前后8周的帕米膦酸二钠，发现术后腰椎融合率比无干预组降低了19%。我们看出，针对双膦酸盐对脊柱融合的作用，现有的国内外研究存在较大的分歧，因此有必要研究两者的关系。

本文是国内鲜有研究双膦酸盐药物对骨质疏松症患者腰椎融合术后影响的系统评价，采用自由词与主题词相结合的方式检索数据库，并补充了灰色文献的追溯，但由于国内外外科系统高可信度证据匮乏普遍存在，符合纳入指标的文献不多。本文纳入了8篇RCTs评估其疗效及安全性，纳入的文献较少，无法行发表偏倚分析、亚组分析和敏感性分析探索异质性的来源，但纳入的大部分文献的基线资料均衡可比，临床多样性、方法学多样性找不到异质性来源，考虑存在统计学上的异质性，因而运用随机效应模式合并异质较大的研究。

本文Meta分析的研究结果提示，双膦酸盐组与对照组相比，骨质疏松症患者腰椎植骨融合情况、术后终末骨密度T值、ODI指数、骨吸收生化指标物CTX值、VAS评分之间差异均有统计学意义(P<0.01)，表明双膦酸盐在骨质疏松症患者腰椎植骨融合情况优于对照组，降低植骨不融合率；在骨密度方面，双膦酸盐能够明显改善骨量，减少患者的骨质疏松程度；在术后ODI指数方面，双膦酸盐治疗后腰部ODI指数低于对照组，功能恢复、生活质量优于对照组；血清CTX是一个反映骨吸收水平的敏感指标[25]，在双膦酸盐组，患者的血清CTX水平指数较对照组下降。这证实了双膦酸盐的有效抑制骨吸收代谢的作用，这与其作用机制，即主要抑制骨吸收相一致[26]；在术后VAS评分方面，双膦酸盐治疗后VAS评分高于对照组，术后疼痛评分较高；而对比术后PINP值、不良反应评价，差异无统计学意义(P>0.05)，表明不管是双膦酸盐与对照组对术后患者骨形成标志物PINP和不良反应方面影响程度相似。尽管临床上患者口服双膦酸盐的出现胃肠道不适较多，耐受性差，但本系统评价却并不支持这一观点。有可能是因为纳入文献多为临床观察药物疗效，相对样本量较小，随访时间较短，有待于针对双膦酸盐不良反应的完整系统评价进一步证实安全性。

总体而言，双膦酸盐是治疗骨质疏松症的一线药物，尽管双膦酸盐对脊柱融合的影响还存在争议，但本次系统评价认为，腰椎术后应用双膦酸盐并不影响骨质疏松症患者的骨融合结果，而且能通过有效抑制骨吸收代谢，改善其骨量和术后功能恢复程度。腰椎融合手术所造成的骨转换指标升高及骨量丢失亦应该及早应用双膦酸盐类药物进行治疗。另外，在需要应用其进行抗骨质疏松治疗时，不必因为要接受腰椎融合手术而延迟用药。关于双膦酸盐与骨质疏松症患者腰椎融合的关系这一议题，准确结论的得出还需要设计良好的临床研究支持，但对于期待腰椎融合手术的骨质疏松症患者而言，这些有限的研究结论也具有一定的临床借鉴价值。