细辛煮散颗粒制备工艺的研究

季宁平，周莉江，傅超美*，何瑶，任虹，罗妮妮，杨欢

·炮制制剂·

细辛煮散颗粒制备工艺的研究

季宁平1，周莉江2，傅超美1*，何瑶1，任虹1，罗妮妮1，杨欢1

目的：优选细辛煮散粉碎最佳粒度及制备工艺。方法：制备六种不同粒度的煮散颗粒，以打粉难易、成型性、干膏收率、滤过性、细辛脂素煎出率为考察指标，筛选最佳煮散粒度，以细辛煮散颗粒含水量为指标对细辛煮散颗粒干燥时间进行考察，确定细辛煮散颗粒的制备工艺。结果：细辛煮散的最佳粒度为中粉，每10 g细辛中粉加入15 mL水，以50 ℃温度干燥220 min，为最佳工艺。结论：优选的煮散工艺所制备的颗粒完整美观，有效成分煎出较好，可使给药剂量更精确，工艺简单，便于工业生产。

煮散；细辛；粒度；制备工艺

细辛为马兜铃科植物北细辛Asarum heterotropoidesFr. Schmidt var. mandshuricum(Maxim.) Kitag.、汉城细辛Asarum AsidboldiiMiq. var. seoulense Nakai或华细辛Asarum AsieboldiiMiq.的干燥根及根茎，有小毒[1]。中药煮散是将中药粉碎成一定粒度与水共煎，去渣取汁制成的中药液体制剂。通过将药材粉碎，制成煮散，有利于提高药材生物利用度，减少药材使用量，具有省材省时之特点[2-5]。

1 试验仪器和材料

1.1 仪器

高效液相色谱仪（美国安捷伦公司，1220型）；Diamonsil TM C18色谱柱（美国迪马公司，250×4.6 mm，5 µm）；粉碎机（上海淀久中药机械制造有限公司，DJ 灵巧型）；分析天平（德国赛多利斯公司，BS110S）；干燥箱（上海森信实验仪器有限公司，DZG-6020）。

1.2 试药

细辛药材，购于四川新荷花中药饮片股份有限公司，批号：0908211，经成都中医药大学标本中心卢先明教授鉴定本品为马兜铃科植物北细辛Asarum heterotropoidesFr. Schmidt var. mandshuricum(Maxim.)Kitag.的干燥根及根茎饮片。细辛脂素，购于中国药品生物制品检定所，批号：120903-200809。色谱乙腈（美国Fisher公司）；超纯水（实验室自制）；其他试剂均为分析纯。

2 试验方法和结果

2.1 细辛脂素HPLC含量测定色谱条件和系统适用性试验

2.1.1 供试品溶液的制备 分别称取由细辛各粒度颗粒5 g，加入10倍量的水，煎煮2次，每次20 min，滤过，合并滤液，定容至100 mL，摇匀，用0.45 μm微孔滤膜过滤，即得。

2.1.2 对照品溶液的制备 精密称取细辛脂素对照品适量，加甲醇制得对照品溶液浓度为0.0214 mg．mL-1。

2.1.3 色谱条件 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相：乙腈-水为14：86(体积分数)；流速：1.0 mL．min-1；检测波长：287 nm，柱温：40 ℃；进样量：10 μL。理论塔板数按细辛脂素计算应不低于2000。色谱图见图1。

图1 细辛色谱图

2.1.4 方法学考察 线性精密称取细辛脂素对照品适量，加流动相乙腈制得浓度为0.0214 mg．mL-1的对照品溶液。精密量取细辛脂素对照品溶液2，4，6，8，10 μL，分别进样。回归方程为：Y = 1279182.24 X+0.46，r=1。结果表明，在0.0428～0.214 µg范围内，细辛脂素峰面积与进样量呈良好线性关系。

精密度试验 精密吸取浓度为0.0214 mg．mL-1的细辛脂素对照品溶液5 μL，重复进样6次，按上述色谱条件测定, 记录细辛脂素峰面积，计算RSD为0.35%，试验结果表明，仪器精密度良好。

稳定性试验 精密吸取细辛中粉煮散颗粒供试品溶液10 μL，按上述色谱条件分别于0，2，4，8，12，16，24 h进样测定，记录细辛脂素峰面积，计算RSD为1.21%。试验结果表明，细辛中粉煮散颗粒供试品溶液在24 h内稳定性良好，能满足测定要求。

重复性试验 按拟定的含量测定方法，对由同一批样品制备的6份细辛中粉煮散颗粒供试品溶液，分别按含量测定项下方法测定，记录细辛脂素色谱峰峰面积,RSD为1.13%,表明该方法重复性良好。

加样回收率试验 精密量取已知含量的样品溶液4 mL（细辛脂素含量0.672 mg．mL-1），共6份，分别精密加入对照品1.20，1.20，1.80，1.80，2.40，2.40 mg。按供试品制备方法及色谱条件，测定含量，计算回收率，结果见表1。加样回收率98.94%，RSD为1.02%，表明该方法可靠，符合含量测定的要求。

表1 细辛脂素加样回收率试验结果(n=3)

2.2 粉末粒度考察

2.2.1 不同粒度的细辛粉末的制备 按照2010版《中国药典》“凡例”中对粉末粒度的要求，将细辛用打粉机粉碎成最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉6个粉末粒度。在打粉的过程中发现从细粉粒度开始，粉末较难过筛，并且所得药粉具有较强吸湿性，且粉末越细打粉时间越长，打粉效率不高且出粉率也不理想，排序为最粗粉＞粗粉＞中粉＞细粉＞最细粉＞极细粉，分别给予10，9，8，4，3，2分。

2.2.2 不同粒度粉末的颗粒成型效果考察 分别取不同粒度粉末适量，加入适量的水，分别按制软材时的粘度产生情况、过筛难易、成型效果及在45 ℃低温烘干后成型的效果四方面进行评价，结果如表2所示。

表2 不同粉末粒度成型效果结果（n=3）

由表中所示结果颗粒成型效果综合评定，极细粉＞最细粉＞细粉＞中粉＞粗粉＞最粗粉。

2.2.3 不同粉末粒度颗粒煎煮滤过情况 分别取5 g各粒度细辛煮散颗粒，加入10倍量水，浸泡20 min后，煎煮2次每次20 min，趁热滤过（200目滤布），观察煎液的滤过情况，试验结果如表3所示。

表3 滤过性考察结果(n=3)

实验结果表明，考察的细辛煮散六种粒径粉末的滤过性，最粗粉＞粗粉＞中粉＞细粉＞最细粉＞极细粉。

2.2.4 粉末粒度筛选 以干膏收率为指标筛选粉末粒度 各粒度颗粒精密称取约5 g，加入50 mL水，浸泡20 min后，煎煮2次每次20 min，合并两次滤液，定容至100 mL，备用。精密吸取50 mL煎液于已干燥至恒重的蒸发皿中（设重量为M），水浴挥干，残渣于105 ℃烘箱干燥3 h，取出，移置干燥器中，冷却30 min，迅速称重。设恒重后蒸发皿重量为N，按下列公式计算干膏收率，结果见表4。

表4 干膏收率考察结果（n=3）

以细辛脂素煎出率为指标筛选粉末粒度 采用“2.1”项下色谱方法条件进行测定，进10 µL测定峰面积，代入回归方程，计算含量，试验结果见表5。

表5 不同粉末粒度细辛脂素煎出率考察结果(n=3)

结果表明，细辛最细粉制得的细辛煮散颗粒细辛脂素煎出率最高，为0.023%，评分为40分。

表6 粉末粒度筛选综合评分

粗粉 9 9 28 7 19 72中粉 8 8 36 5 22 79细粉 4 6 39 0 28 77最细粉 3 3 40 0 30 76极细粉 2 10 36 0 29 77

结果表明，采用综合评分法计算，细辛煮散中粉总分最高，为79分，故最终选定用细辛中粉（全部过四号筛，能通过五号筛的不超过60%）为制备细辛煮散颗粒的最佳粉末粒度。

2.2.5 细辛煮散颗粒粉末粒度筛选验证试验 以上述筛选出来的细辛最佳粒度粉末中粉制备细辛煮散颗粒，观察其成型性、滤过性，测定干膏收率和细辛脂素煎出率，检测该粉末粒度是否具有重现性和可操作性。试验结果见表7。

表7 验证试验结果（n=3）

结果表明，验证试验结果与粉末粒度的筛选试验结果基本一致，结果稳定可靠。

2.2.6 出粉率的考察 取细辛药材100 g，置粉碎机中粉碎，按照《中国药典》2010年版一部凡例粉末分等项下规定，筛选中粉，计算出粉率，试验结果如表8所示。

表8 细辛煮散颗粒最佳粒度粉末出粉率试验结果（n=3）

结果表明，细辛饮片中粉的出粉率为96.4%。

2.3 细辛煮散颗粒制备成型加水量的考察

称取细辛3份，各10 g，分别量取12，15，18 mL水，加入粉末中，充分混匀，用挤出制粒法（一号筛）挤压制得细辛煮散颗粒。观察制备成型时不同加水量所制得的煮散颗粒成品情况。试验结果如表9所示。

表9 制备成型加水量试验结果（n=5）

结果表明，采用挤出制粒法制备细辛煮散颗粒，当加水量为12 mL时，细辛煮散颗粒虽能成型，但成型较难，颗粒外观粗糙，脱粉较多。当加水量为18 mL时，煮散颗粒较易成型，细辛颗粒成品粘连。当加水量为15 mL时，细辛煮散颗粒成型较易，颗粒外观均匀，脱粉很少，故确定为每10 g细辛中粉加入15 mL水。

2.4 细辛煮散颗粒干燥时间的考察

称取细辛最佳粉末50 g，以每10 g加入15 mL的水，共均匀喷75 mL纯净水于粉末表面，加入细辛中粉中，充分混匀，用挤出制粒法（一号筛）挤压制得细辛煮散颗粒，等分成6份，置50 ℃烘箱中（因含挥发油成分，故采用低温烘干），计时，分别于60，90，130，160，190，220 min后，取出，置于干燥器中冷却。按照《中国药典》2010年版一部附录Ⅸ H水分测定法中第一法（烘干法），对不同干燥时间煮散颗粒的含水量进行测定，试验结果见表10。

表10 不同干燥时间试验结果（n=3）

结果表明，50 ℃烘箱干燥220 min后，煮散颗粒的平均含水量小于10%，符合《中国药典》2010年版“细辛”饮片项下的规定。故选择细辛煮散颗粒的烘干干燥时间为220 min。

3 结论

本文主要研究了细辛煮散颗粒制备工艺，筛选出最佳工艺为最佳粒度为中粉，每10 g细辛中粉加入15 mL水，以50 ℃温度干燥220 min。优选的煮散工艺所制备的颗粒完整美观，有效成分煎出较好，可使给药剂量更精确，工艺简单，便于工业生产。有毒中药易因剂量不准确而造成中药临床用药的不安全性，制成煮散可提高用药剂量精准度，可提高细辛临床疗效、减缓毒性、精确细辛入药量，增加贮藏方便性、减少外源性有害物质，为研究含挥发油类有毒的根茎类中药的新型饮片奠定试验基础。

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）[S]. 北京: 中国医药科技出版社,2010: 214.

[2]丁青龙,李莹,丁舒,等. 中药生药颗粒剂与传统饮片及免煎颗粒临床疗效比较研究[J]. 吉林中医药,2008,28(7) : 530.

[3]张晓平,薛秋红,王婉钢,等. 复方芪丹袋煮散治疗脑出血后遗症56例临床研究[J]. 中医杂志,2001,42(12) : 727.

[4]沙汉玲,李艳华. 消银1 号煮散剂治疗银屑病120 例[J]. 湖北中医杂志,2000,22( 10) : 24.

[5]陈金月,王力宁,刘倩,等. 实验与数学计算结合建立麻杏二陈煮散剂量换算公式[J]. 时珍国医国药,2013,24(2) : 407.

（责任编辑：何瑶）

Research on the preparation technology of Xixin Zhusan granule/

JI Ning-ping1, ZHOU Li-jiang2, FU Chao-mei1, HEYao1, REN Hong1, LUO Ni-ni1, YANG Huan1//(1. School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan; 2. Leshan Vocational and Technical College, Leshan 614000, Sichuan)

Objective:To optimize the partical size and preparation technology of Xixin Zhusan granule.Method:Six Xixin Zhusan granule of different particles size were prepared. Powdering rate, formability, dry extract rate, fi ltration, decocting rate of asarinin were used as indexes to screen the best granularity. The preparation technology of Xixin Zhusan granule was optimized using granule water content as the index to investigate the dry time.Result:The optimum particle size for Xixin Zhusan granule was middle powder. The best preparation technology was adding 15 mL water in 10 g Xixin powder, drying for 220 min at 50 ℃.Conclusion:The granules prepared by the optimum process have good apperance. The effective components can be well extracted.The simple processing makes the dosage accurate, which is convenient for industrial production.

Zhusan; Xixin; partical size; preparation technology

R 283.6

A

1674-926X(2017)02-012-04

1.成都中医药大学药学院 中药材标准化教育部重点实验室，中药资源系统研究与开发利用省部共建国家重点实验室培育基地，四川 成都，611237；2.乐山职业技术学院，四川 乐山，614000

季宁平(1989-)，女，助理实验师，从事中药制剂新技术研究 Tel:13882189250 Email: 504749915@qq.com

傅超美(1961-)，男，教授，从事中药制剂新技术新方法研究 Email:chaomeifu@126.com

2016-11-20