预防性人乳头状瘤病毒疫苗及其接种建议

王绍恒 周平玉

摘 要 人乳头状瘤病毒（human papillomavirus， HPV）疫苗不仅可显著减少高危型HPV相关感染和宫颈癌等恶性肿瘤的发生，且对尖锐湿疣也有很好的预防作用。HPV疫苗已在美国、澳大利亚和英国推广接种逾10年，安全性良好，接种后不良事件罕见。HPV疫苗于2017年下半年进入我国大陆市场，对我国防治HPV相关疾病、降低相关恶性肿瘤发病率将产生积极的影响。然因现有的二价和四价HPV疫苗对我国较流行的HPV52、58型没有覆盖，而九价HPV疫苗覆盖了这2种HPV型别，故九价HPV疫苗更适合于中国大陆女性使用。

关键词 人乳头状瘤病毒疫苗 宫颈癌 预防

中图分类号：R737.33； R752.53； R186.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2018）23-0031-05

Prophylactic human papillomavirus vaccine and its vaccination recommendations

WANG Shaoheng， ZHOU Pingyu*

（Department of STD， Shanghai Skin Disease Hospital， Tongji University， Shanghai 200443， China）

ABSTRACT The human papillomavirus （HPV） vaccine can not only reduce the HPV-related infections with high risk and the prevalence of malignant tumors such as cervical cancer， but also prevent condyloma acuminatum. It has been vaccinated in the United States， Australia and the United Kingdom for more than 10 years with good safety and rare adverse events after vaccination. The HPV vaccine has possessed a positive impact on the prevention and treatment of HPV-related diseases and the reduction of the incidence of HPV-related malignant tumors in China since marketed in the mainland China in the second half of 2017. However， the existing bivalent and tetravalent HPV vaccines do not cover the relatively popular HPV52 and 58 types in China， while the 9-valent HPV vaccines can cover these two types. Therefore， the 9-valent HPV vaccine will be more suitable to be recommended for the woman population in mainland China.

KEY WORDS human papillomavirus vaccine； cervical cancer； prevention

人乳頭状瘤病毒（human papillomavirus， HPV）感染可导致多种皮肤黏膜恶性肿瘤，同时也是性传播疾病尖锐湿疣（生殖器疣）的元凶。已知世界范围内最常见的女性生殖系统恶性肿瘤宫颈癌的直接病原体即为高危型HPV，全球每年有50多万新发宫颈癌病例，每年约27万人因宫颈癌而死亡。超过80%的宫颈癌患者生活在发展中国家，给相关国家造成了沉重的卫生资源压力。我国更是HPV感染的重疫区。宫颈癌在我国女性恶性肿瘤发病率中居第二位。HPV感染导致的男、女生殖器疣还可提高人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus， HIV）感染的发生率，而对HPV持续感染迄今仍无法清除[1]，这些也都在严重威胁着人们的健康。

HPV疫苗的出现是女性的福音[2-3]，男性亦能从中获益。HPV疫苗最早于2006年上市，为四价和二价疫苗，现则已有第二代的九价疫苗，覆盖了更多的HPV型别。HPV疫苗不仅可显著减少高危型HPV相关感染，减少宫颈癌等恶性肿瘤的发生，且对尖锐湿疣也有很好的预防作用，安全性良好，接种后不良事件罕见。HPV疫苗是预防性疫苗，世界各国的接种经验已逾10年，但其进入我国大陆市场迟至2017年下半年。因此，了解目前HPV疫苗在各国的应用情况及其预后，结合我国的HPV感染情况，探讨我国HPV疫苗的目标接种人群十分必要。

1 HPV及相关疾病

HPV是一类直径为50 ～ 55 nm、无包膜的双链DNA病毒，是最常见的性传播病原体之一，可感染皮肤和黏膜，导致感染部位的良性或恶性增生性改变，其持续感染被公认为是宫颈癌及其癌前病变发生的必要因素。已确认高危型HPV感染与宫颈癌、阴茎癌、外阴癌、直肠癌和口咽癌相关[2]。世界范围内最常见的引起宫颈癌的HPV型别为HPV16、18型，这2种高危型HPV可在近70%的宫颈癌中被检测到，其余约30%的宫颈癌则与另外10种高危型HPV相关[3]，但在极少数宫颈癌中仅发现低危型HPV[4]。高危型HPV、特别是HPV16型感染除可导致宫颈癌外，还能引起不小比例的阴道、外阴、直肠、阴茎、头颈（如口咽）部位的恶性肿瘤。总体上看，HPV感染导致了全球5%左右的恶性肿瘤，但3% ～ 3.5%的恶性肿瘤是由HPV16型感染引起的[5]。

2 我国的HPV感染情况

我国的HPV型别流行情况有自己的特点，表现为在宫颈HPV感染中HPV52、58型这2种高危型HPV感染所占比例较大[6]。重庆医科大学在2009—2014年对当地女性宫颈HPV的筛查中发现，当地女性宫颈的HPV阳性率为26.2%，其中较常见的HPV型别依序为HPV16型（占29.9%）、HPV52型（占18.6%）、HPV58型（占17.1%）、HPV18型（占10.1%）、HPV33型（占7.53%）和HPV83型（占6.9%）等[7]。温州医科大学在2012—2016年对台州37 967名女性宫颈HPV的筛查中发现，该地区女性的HPV感染率为22.8%，较常见的HPV型别依序为HPV52型（占19.7%）、HPV16型（占11.9%）、HPV58型（占11.5%）、HPV39型（占7.2%）、HPV18型（占6.6%）和HPV56型（占5.6%）等[8]。我国男-男性行为（men who have sex with men， MSM）人群的HPV型别也有自身的流行特点。一项对上海地区162例患肛周尖锐湿疣的MSM者的研究发现，检出率较高的肛周高危型HPV型别依序为HPV52型（占17.28%）、HPV33型（占17.28%）和HPV16型（占15.42%）等，检出率较高的口腔高危型HPV型别有HPV16、31型等[9]。

3 HPV疫苗的应用现状

3.1 HPV疫苗的推广

2006年，美国FDA批准了默沙东公司研发的四价HPV疫苗，其针对导致约70%宫颈癌的HPV16、18型和引起约90%尖锐湿疣的HPV6、11型。2007年，美国癌症协会推荐9 ～ 18岁的女性常规接种该四价HPV疫苗[10]。不久，葛兰素史克公司上市了针对HPV16、18型的二价HPV疫苗，其售价较四价HPV疫苗低，更有利于在低收入国家和地区推广应用[11]。

现已上市的HPV疫苗共有3种，分别为二价、四价和九价HPV疫苗（针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52和58型）[12]。最新的九价HPV疫苗已获欧盟和美国批准，其比四价HPV疫苗额外增加了对5种HPV型别的保护，相对于二价和四价HPV疫苗可减少约70%的宫颈癌风险，九价HPV疫苗能使宫颈癌风险减少近90%，而不良反应则相似，仅注射部位不良反应如红肿、疼痛更为常见[13]。

澳大利亚自2007年始实施政府资助的、基于学校的持续HPV疫苗接种计划，对12 ～ 13岁的青春期女性进行四价HPV疫苗接种，并在2007—2009年间对13 ～ 26岁的女性进行HPV疫苗追加接种。结果显示，12 ～ 13岁女性的3次疫苗接种覆盖率超过70%，她们的HPV感染率和尖锐湿疣发病率分别减少77%和90%，同时高级别宫颈异常（CIN 2级以上及原位癌）的出现也减少[14]。对澳大利亚昆士兰州数据进行的研究还表明，按推荐接种3次四价HPV疫苗可使年轻女性减少46%的组织学检查证实的高级别宫颈异常和34%的其余宫颈异常[15]。

美国于2006年将四价HPV疫苗纳入11 ～ 12岁女性常规免疫接种计划，并推荐对13 ～ 26岁的女性进行HPV疫苗追加接种。HPV疫苗在美国目标女性人群中的覆盖率较低（2010年13 ～ 17岁女性中仅有32%的人完成了3次疫苗接种）。与2003—2006年相比，2007—2010年间青少年女性中四价HPV疫苗所覆盖的HPV型别的HPV感染率下降了56%[16]。

英国推行接种的是二价HPV疫苗。自2008年开始，英国对12 ～ 13岁女性免费提供该疫苗，且追加覆盖到年龄至18岁的女性。12 ～ 13岁女性的疫苗接種覆盖率超过80%。有研究显示，2008—2011年间在相关诊所中被诊断为尖锐湿疣的青少年患者数减少，其中在17 ～ 19岁女性中减少了13.3%，在17岁女性中减幅最大，减少了20.8%[17]。随着2012年英国改为推行接种四价HPV疫苗，预计青少年人群的尖锐湿疣发病率将进一步下降。

南非是世界上HIV感染患者数最多的国家，而HIV阳性的女性感染高危型HPV的几率显著高于HIV阴性女性，导致宫颈癌成为南非女性的最常见恶性肿瘤[18]。二价和四价HPV疫苗进入南非市场后，仅有20% ～ 25%的适用女性能通过个人的医疗保险承担相关费用，而最需要HPV疫苗的目标女性却无法从中受益。为了解决该问题，南非政府决定从2014年始为低收入家庭的9 ～ 10岁女性提供免费的HPV疫苗[19]。

3.2 HPV疫苗的效果比较和安全性

一些HPV型别可能与现有HPV疫苗所针对的HPV型别有共同的抗原表位，因此可能存在交叉免疫反应。研究发现，抗HPV16、18型的二价HPV疫苗对HPV31、33、45和51型的感染有一定的抵抗作用，特别是对HPV31和45型[15]。二价HPV疫苗的这种交叉保护作用高于四价HPV疫苗，但差异不明显，可能与研究设计有关[20]。

Einstein等[21]发现，虽然二价和四价HPV疫苗都针对HPV16、18型，但对接种HPV疫苗5年后人群的血清抗体检查发现，二价HPV疫苗组人群的血清抗HPV16型抗体阳性率（100%）略高于四价HPV疫苗组（95.7% ～ 97.5%），抗HPV18型抗体阳性率（98.1% ～ 100%）则显著高于四价HPV疫苗组（61.1% ～ 76.9%）；总体来说，二价HPV疫苗组人群的抗HPV16、18型抗体滴度都高于四价HPV疫苗组。基于尖锐湿疣是良性增生性疾病和四价HPV疫苗售价更贵，因此尽管四价HPV疫苗能预防90%的尖锐湿疣，但从宫颈癌预防角度看，应用二价还是四价HPV疫苗尚存争议。

在加拿大安大略省开展的调查统计表明，2007—2010年间共对在校八年级女性接种691 994次HPV疫苗，仅出现133例不良事件，发生率为1.9例/1万人，其中皮肤及黏膜过敏反应占25%，皮疹占22%，注射部位反应占20%，无特异性事件占26%，出现的10例严重不良事件中包括2例全身过敏反应、2例癫痫发作、1例血小板减少症、1例死亡（死于原有的心脏疾病）[22]。

3.3 HPV疫苗接種的建议

基因突变可导致病毒发生变化，从而影响疫苗接种的效果。然而，HPV是一类在遗传学上稳定的病毒，不易发生基因突变，因此大规模HPV疫苗接种的保护作用也是稳定的[23]。HPV疫苗的有效成分为相关HPV型别的病毒样颗粒，不含病毒DNA，其可使接种者发生很强的体液免疫反应，由此产生的抗相关HPV型别的抗体滴度远高于自然感染状态，且接种2次HPV疫苗后的抗体滴度显著高于接种1次后，接种3次后的抗体滴度则与接种2次后差异不大。因此，最好保证接种2次HPV疫苗，但接种1次也有长期的保护作用[24]。

研究发现，当女性人群中接种四价HPV疫苗的比例足够高时（至少50%），不仅女性的尖锐湿疣发病率大幅降低，且该地区未接种HPV疫苗的男性的尖锐湿疣发病率也显著降低，但在女性接种四价HPV疫苗比例较低的地区，仅女性的尖锐湿疣发病率降低，该地区男性的尖锐湿疣发病率则没有显著变化[25]。然而，MSM人群无法从女性人群高HPV疫苗接种率中获益。考虑到MSM人群的生殖器及肛周HPV感染的部分HPV型别可被现有的HPV疫苗所覆盖[26]，因此建议MSM人群接种HPV疫苗。

根据美国疾病控制与预防中心2015年发布的性传播疾病治疗指南[27]，所有HPV疫苗都应按推荐在6个月内完成3次接种，其中第2和第3次接种应分别在首次接种后的1 ～ 2个月和第6个月完成，且3次接种应使用相同的HPV疫苗。建议女性应常规在11 ～ 12岁时接种一种HPV疫苗，也可提前至9岁接种。13 ～ 26岁的女性，如果没有接种或按规定接种HPV疫苗，也建议接种HPV疫苗。建议男性应常规在11 ～ 12岁时接种四价或九价HPV疫苗，也可提前至9岁接种。13 ～ 21岁的男性，如果没有接种或按规定接种HPV疫苗，也应接种HPV疫苗。对免疫功能受损和MSM人群，接种HPV疫苗的推荐年龄至26岁。对孕妇，目前不推荐接种HPV疫苗。

4 结语

HPV疫苗是已上市的第一种针对恶性肿瘤的疫苗，这在人类医学史上有着跨时代的意义。HPV疫苗面世11年后，终于在2017年获准进入中国大陆销售，对我国防治HPV相关疾病、降低某些恶性肿瘤发病率将产生积极的影响。不过，现有的二价和四价HPV疫苗对我国较流行的HPV52、58型没有覆盖，而九价HPV疫苗覆盖了这2种HPV型别，故九价HPV疫苗更适合于中国大陆人群，但目前中国大陆尚未批准九价HPV疫苗上市。由于可及的HPV疫苗不能覆盖所有HPV型别，因此对接种了HPV疫苗的女性，体检时进行宫颈细胞学检查仍是有价值的。

参考文献

[1] Wang CJ， Palefsky JM. Human papillomavirus （HPV） infections and the importance of HPV vaccination [J]. Curr Epidemiol Rep， 2015， 2（2）： 101-109.

[2] Grulich AE， Jin F， Conway EL， et al. Cancers attributable to human papillomavirus infection [J]. Sex Health， 2010， 7（3）： 244-252.

[3] de Sanjose S， Quint WG， Alemany L， et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer： a retrospective cross-sectional worldwide study [J].Lancet Oncol， 2010， 11（11）： 1048-1056.

[4] Guimerà N， Lloveras B， Lindeman J， et al. The occasional role of low-risk human papillomaviruses 6， 11， 42， 44， and 70 in anogenital carcinoma defined by laser capture microdissection/PCR methodology： results from a global study [J]. Am J Surg Pathol， 2013， 37（9）： 1299-1310.

[5] Forman D， de Martel C， Lacey CJ， et al. Global burden of human papillomavirus and related diseases [J]. Vaccine， 2012， 30（Suppl 5）： F12-F23.

[6] Li Y， Huang K， Ji PL， et al. Cervical infection of oncogenic human papillomavirus （HPV） types in Beijing， China [J]. Biomed Environ Sci， 2016， 29（10）： 734-741.

[7] Tang Y， Zheng L， Yang S， et al. Epidemiology and genotype distribution of human papillomavirus （HPV） in Southwest China： a cross-sectional five years study in non-vaccinated women [J/OL]. Virol J， 2017， 14（1）： 84 [2018-10-27]. doi： 10.1186/s12985-017-0751-3.

[8] Xu HH， Lin A， Chen YH， et al. Prevalence characteristics of cervical human papillomavirus （HPV） genotypes in the Taizhou area， China： a cross-sectional study of 37 967 women from the general population [J/OL]. BMJ Open， 2017， 7（6）： e014135 [2018-10-27]. doi： 10.1136/bmjopen-2016-014135.

[9] 成媛媛， 石梅， 錢伊弘， 等. 上海地区男男性行为者肛门部位尖锐湿疣HPV型别特征及口腔部位HPV感染情况研究[J]. 中国男科学杂志， 2017， 31（2）： 22-28.

[10] Saslow D， Castle PE， Cox JT， et al. American Cancer Society Guideline for human papillomavirus （HPV） vaccine use to prevent cervical cancer and its precursors [J]. CA Cancer J Clin， 2007， 57（1）： 7-28.

[11] Monie A， Hung CF， Roden R， et al. Cervarix： a vaccine for the prevention of HPV 16， 18-associated cervical cancer [J]. Biologics， 2008， 2（1）： 97-105.

[12] Forster AS， Waller J. Taking stock and looking ahead： behavioural science lessons for implementing the nonavalent human papillomavirus vaccine [J]. Eur J Cancer， 2016， 62： 96-102.

[13] Joura EA， Giuliano AR， Iversen OE， et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women [J]. N Engl J Med， 2015， 372（8）： 711-723.

[14] Garland SM. The Australian experience with the human papillomavirus vaccine [J]. Clin Ther， 2014， 36（1）： 17-23.

[15] Crowe E， Pandeya N， Brotherton JM， et al. Effectiveness of quadrivalent human papillomavirus vaccine for the prevention of cervical abnormalities： case-control study nested within a population based screening programme in Australia [J/OL]. BMJ， 2014， 348： g1458 [2018-10-27]. doi： 10.1136/bmj. g1458.

[16] Markowitz LE， Hariri S， Lin C， et al. Reduction in human papillomavirus （HPV） prevalence among young women following HPV vaccine introduction in the United States， National Health and Nutrition Examination Surveys， 2003-2010 [J]. J Infect Dis， 2013， 208（3）： 385-393.

[17] Howell-Jones R， Soldan K， Wetten S， et al. Declining genital warts in young women in england associated with HPV 16/18 vaccination： an ecological study [J]. J Infect Dis， 2013， 208（9）： 1397-1403.

[18] De Vuyst H， Ndirangu G， Moodley M， et al. Prevalence of human papillomavirus in women with invasive cervical carcinoma by HIV status in Kenya and South Africa [J]. Int J Cancer， 2012， 131（4）： 949-955.

[19] Katz IT， Nkala B， Dietrich J， et al. A qualitative analysis of factors influencing HPV vaccine uptake in Soweto， South Africa among adolescents and their caregivers [J/OL]. PLoS One， 2013， 8（8）： e72094 [2018-10-27]. doi： 10.1371/journal. pone.0072094.

[20] Mu？oz N， Kjaer SK， Sigurdsson K， et al. Impact of human papillomavirus （HPV）-6/11/16/18 vaccine on all HPVassociated genital diseases in young women [J]. J Natl Cancer Inst， 2010， 102（5）： 325-339.

[21] Einstein MH， Takacs P， Chatterjee A， et al. Comparison of long-term immunogenicity and safety of human papillomavirus （HPV）-16/18 AS04-adjuvanted vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18-45 years： end-of-study analysis of a phase III randomized trial [J]. Hum Vaccin Immunother， 2014， 10（12）： 3435-3445.

[22] Harris T， Williams DM， Fediurek J， et al. Adverse events following immunization in Ontarios female school-based HPV program [J]. Vaccine， 2014， 32（9）： 1061-1066.

[23] Tota JE， Ramanakumar AV， Jiang M， et al. Epidemiologic approaches to evaluating the potential for human papillomavirus type replacement postvaccination [J]. Am J Epidemiol， 2013， 178（4）： 625-634.

[24] Safaeian M， Porras C， Pan Y， et al. Durable antibody responses following one dose of the bivalent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine in the Costa Rica Vaccine Trial [J]. Cancer Prev Res （Phila）， 2013， 6（11）： 1242-1250.

[25] Drolet M， Bénard é， Boily MC， et al. Population-level impact and herd effects following human papillomavirus vaccination programmes： a systematic review and meta-analysis [J]. Lancet Infect Dis， 2015， 15（5）： 565-580.

[26] Zou H， Tabrizi SN， Grulich AE， et al. Early acquisition of anogenital human papillomavirus among teenage men who have sex with men [J]. J Infect Dis， 2014， 209（5）： 642-651.

[27] Workowski KA， Bolan GA， Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines， 2015 [J]. MMWR Recomm Rep， 2015， 64（RR- 03）： 1-137.