帕金森病伴认知障碍及Alzheimer’s病患者听觉事件相关诱发电位的特点分析

赵洁皓，黄智恒，何雪桃，聂坤，张玉虎，王丽娟

认知障碍是帕金森病(PD)患者常见的非运动症状，横断面调查[1]显示，帕金森痴呆(PDD)的患病率约22%～48%；约80%的PD患者会进展为痴呆，表现为皮质下性痴呆的临床特点。通常PD伴认知障碍分为PD伴轻度认知功能减退(PDMCI)和PDD，诊断依赖于临床表现及神经心理检查。PD患者的运动、言语障碍常干扰神经心理评估对认知功能的客观评价，PD合并认知障碍缺乏客观的检查指标。事件相关诱发电位(ERP)不受运动功能的影响，对认知功能的评估简便客观，初步研究[2-3]提示P3潜伏期可反映PD患者的认知功能的变化。AD是经典的皮质性痴呆，研究[4]提示ERPs也能反映MCI及Alzheimer’s病(AD)患者的认知障碍，辅助诊断。本研究分析PDD、PDMCI、AD、MCI的EPRs的特点，评估其对临床诊断及鉴别诊断的作用，提高对皮质及皮质下痴呆发展过程中神经电生理变化特点的理解。

1 对象与方法

1.1 对象 系2008～2013年广东省人民医院神经科收治的PD患者123例，AD患者60例及MCI患者35例及正常对照者43名。所有受试者均进行详细病史询问、神经系统体检、日常及操作性的生活能力评估，神经心理评估及必要的实验室检查，PD、AD及MCI患者均行头颅MRI检查，同期行ERP检查。分为：(1) PDD组：21例，男10例，女11例，平均年龄(63.19±9.76)岁，平均受教育年限(9.62±5.77)年。(2) PDMCI组：48例，男25例，女23例，平均年龄(61.96±11.12)岁，平均受教育年限(10.50±4.29)年。(3) PD认知正常(PDCN)组：54例，男27例，女27例，平均年龄(61.61±9.82)岁，平均受教育年限(11.57±4.12)年。PD患者均符合英国PD脑库制定的原发性很可能PD的诊断标准[5]、中华医学会神经病学分会运动障碍及PD学组制定的PD诊断标准。PDD及PDMCI符合国际运动障碍协会所定义的可能的PDD诊断标准[6]及PDMCI标准[7]。(4)AD组：60例，男21例，女39例，平均年龄(70.58±8.05)岁，平均受教育年限(8.15±4.87)年。(5)MCI组：35例，男23例，女12例，平均年龄(72.14±6.61)岁，平均受教育年限(11.74±4.52)年。AD诊断符合美国国立神经疾病及交流障碍与卒中研究所-AD及相关疾病学会制定的很可能的AD诊断标准[8]。MCI诊断标准参照Peterson制订的MCI诊断标准[9]，为临床诊断的很可能MCI，未能进一步分型，但排除合并神经系统其他疾病及存在神经系统查体有阳性体征的患者。(6)正常对照(NC)组：43名，源于来院健康体检人员，男22名，女21名，平均年龄(66.78±8.64)岁，平均受教育年限(13.13±3.16)年，排除PD、痴呆、MCI或者任何可以导致脑功能紊乱的躯体和精神疾病的患者，MMSE评分 28～30分，临床痴呆评定量表(CDR)为0分。各组间一般资料的方差分析显示，年龄、性别无统计学差异；受教育时间的比较，组间存在统计学差异(P=0.001)。

1.2 方法

1.2.1 神经心理学检测 所有受试者均进行日常生活功能评定(ADL)、17项汉密尔顿抑郁量表检查(HAMD)。认知功能检查包括：AD、 MCI及NC组进行者MMSE、Fuld物体记忆测验、言语流畅性测验、数字广度测验、积木测验；所有PD患者均行MMSE，蒙特利尔量认知评估量表(MoCA)作为认知功能筛查量表，中国韦氏智力(WAIS)及韦氏记忆测评(WMS)进一步评估，各分测验以均值加减1.5个标准差作为分界值，低于分界值认为该项存在认知功能障碍。

1.2.2 ERP的检测 采用Nicolet Bravo脑诱发电位仪。参照国际10/20系统电极配位法放置记录电极，放于Cz、Fz、Pz点，按国际常规方法进行操作。刺激序列由靶刺激(T，85 dB)和非靶刺激(NT 60 dB)组成纯音Oddball序列。T和NT出现的概率比为0.2∶0.8。测试中滤波范围1～30 Hz，扫描时间750 ms，刺激声极性为交替波，刺激频率0.5～1次/s，间隔时间为1～3 s。ERPs指标包括: N1、P2、N2、P3潜伏期(L)(ms)， P3波幅(A)(mV)。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS 16.0软件进行统计学分析。年龄及受教育年限在各组间的比较采用单因素方差分析。性别采用定性资料的分析，进行χ2检验。EPRs各指标采用采用协方差分析，以年龄及受教育年限为协变量，分析EPRs各指标在不同组别是否存在差异，进一步采用修正均值对比检验(Contrast)分析不同组间EPRs各指标均数比较是否存在差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组ERP指标的比较 见表1。通过协方差分析排除年龄及教育水平对各组的影响后，在Cz记录点，各组间的P2(L)、N2(L)、P3(L)存在在统计学差异(P=0.025、P=0.000、P=0.000)。

2.2 各组ERPs修正均值的比较 见表2。排除年龄和教育水平的影响后，各组进修正均值对比检验。(1)与NC组相比，PDCN组P3(L)明显延长(均P<0.05)；PDMCI及PDD组的N2(L)、P3(L)明显延长(P<0.05)。与PDCN组相比，PDMCI组N2(L)、P3(L)明显延长(均P<0.05)；PDD组N1(L)、N2(L)、P3(L)明显延长(均P<0.05)。PDMCI与PDD各指标差异均无统计学意义(P>0.05)。(2)与NC组相比，MCI组P3(L)明显延长(P<0.05)；AD组P2(L)、N2(L)、P3(L)明显延长，P3(A)明显降低，(P<0.05)。与MCI组相比，AD组P2(L)、N2(L)，P3(L)明显延长，P3(A)明显降低(均P<0.05)。(3)与PDCN组相比，AD组N1(L)、P2(L)、N2(L)、P3(L)明显延长，P3(A)明显降低(均P<0.05)。与MCI组相比，PDMCI组P3(L)显著延长(P<0.05)。与PDMCI组相比，AD组P2(L)、P3(L)明显延长(均P<0.05)。PDD组与MCI组、AD组比较各指标各指标差异均无统计学意义。

表1 各组ERP指标的比较(x±s)组别N1(L)P2(L)N2(L)N1P2P3(L)P3(A)PDCN组87．24±10．10156．96±22．58224．39±35．198．25±4．07320．19±45．049．63±4．48PDMCI组90．60±14．62160．44±19．10244．30±46．3610．24±5．82341．88±60．829．44±6．09PDD组95．52±14．83165．95±29．86244．55±40．158．52±4．42346．63±39．098．39±3．23MCI组97．89±28．64166．85±27．62251．19±44．038．39±4．0348．21±45．978．98±6．30AD组96．00±22．25176．29±29．85269．98±41．768．60±4．26377．44±54．075．58±2．81NC组90．86±13．16161．44±21．88226．47±26．518．80±4．18316．63±37．339．27±3．75F值1．4642．6526．9821．2909．2401．920P值0．2020．0250．0000．2690．0000．093 注：L：潜伏期，A：波幅

表2 各组ERPs修正均值的比较比较组别N1(L)P2(L)N2(L)N1P2P3(L)P3(A)PDCN组与PDMCI组-3．45±2．50-2．72±4．11-19．16±7．52∗-1．89±1．01-23．65±9．56∗0．20±0．99PDCN组与PDD组-8．24±3．35∗-8．01±5．78-17．42±5．79∗-0．20±1．29-23．17±12．03∗0．80±1．21PDCN组与NC组-2．78±2．69-1．28±4．566．14±7．1-0．52±0．1018．25±8．74∗-0．31±0．97PDCN组与MCI组-8．75±3．86∗-4．25±5．38-9．12±8．37-0．13±1．08-4．27±9．81-1．35±1．21PDCN组与AD组-7．84±3．65∗-16．71±5．09∗-32．63±7．46∗0．09±0．93-44．70±9．66∗2．15±1．00∗PDMCI组与PDD组-4．81±3．37-4．78±5．823．05±9．941．77±1．291．41±12．331．92±1．03PDMCI组与NC组0．70±2．742．00±4．6526．69±7．34∗1．41±1．0142．82±9．17∗-1．13±1．25PDMCI组与MCI组-5．11±3．95-0．91±5．4911．28±8．661．74±1．1020．21±10．31∗-1．55±1．26PDMCI组与AD组-4．22±3．69-13．21±5．14∗-12．00±7．661．99±0．94∗-21．0±10．05∗1．92±1．03PDD组与NC组5．54±3．456．77±5．8423．77±9．23∗-0．35±1．2741．50±11．50∗-1．13±1．25PDD组与MCI组-0．13±4．783．90±6．638．18±10．39-0．70±1．3318．84±12．35-2．07±1．46PDD组与AD组0．83±4．67-8．00±6．85-14．72±9．700．18±1．18-20．76±12．611．34±1．24NC组与MCI组-5．73±3．88-2．46±5．39-15．67±8．390．31±1．08-22．66±9．8∗-0．95±1．29NC组与AD组-5．16±3．68-13．90±6．85∗-38．33±7．51∗0．47±0．93-60．24±9．66∗2．45±1．07∗MCI组与AD组0．02±3．93-10．55±5．52-22．27±8．24∗0．04±1．00-34．13±10．39∗3．33±1．02∗ 注：两组比较∗P<005

3 讨 论

ERPs反映认知的复杂过程，其中N1、P2表示对听刺激的选择和注意，是认知过程的感觉性成份。N2、P3是认知过程的认知成份。N2反映短期记忆功能和发生于感觉皮质的注意前存储。P3(L)表示从接受刺激到做出反应的过程，P3(A)反映有效资源动用的程度。因此ERPs各指标可对认知功能给予客观的评价。本研究选取AD及PDD分别代表皮质性及皮质下痴呆，比较由认知正常、MCI到痴呆进展过程中ERPs电位变化的特点。

本研究发现,PD组与AD组ERPs的各电位成份变化特点有所不同。首先，PDMCI组与NC组相比，N2(L)显著延长，而MCI与NC相比并无此差异，提示PD伴随认知障碍时N2(L)延长较早出现。有研究[10]观察到PDD患者的P3(L)、N2(L)较正常对照组明显延长。本研究将PDMCI单独分组，发现N2(L)延长反映出患者定向和注意的损害，与PD伴认知功能障碍时较早出执行功能障碍一致，是皮质下痴呆认知损害的特点之一，从神经电生理的角度证实皮质下认知结构的变化较早参与了PD的认知损害。

其次，本研究中PDCN组与NC组比较出现P3(L)的明显延长，提示在PD患者P3(L)延长是较敏感的反映认知功能异常的指标，与既往的研究[11-12]不同。本研究发现，临床诊断PD而无认知功能减退时已出现P3(L)的延长，认知功能相关结构已受损，提示ERPs可以检出PD患者临床下的认知功能受损，早期发现PD患者的认知损害。同时MCI与PDMCI的认知障碍程度类似，而PDMCI与MCI相比P3(L)显著延长，提示PD认知障碍者认知损害更为明显。与李乐加等[13]认为AD与PDD的认知损害在P3(L)表现类似的结果不同，其原因可能与研究未对AD与PDD患者痴呆的严重程度进行比较有关。PDD确切的发病机制不清楚，一般认为PD的病理改变主要在皮质下结构，路易小体由基底节扩展到其他CNS，包括边缘系统和自主神经节，认知障碍源于基底节和额叶之间的皮质-皮质下多巴胺环路也受损[14-15]。PD认知障碍是皮质下和皮质结构损害共同的结果，较单纯的皮质性损害对P3的影响更为明显。

有研究[16]显示，PDCN分别与PDD、 MCI、AD比较，PDCN组N1(L)显著缩短，而NC组与这3组比较无差异，这种差异提示在PDCN者N1(L)可能存在缩短。PD患者早期出现注意力的提高，是PD早期认知功能的代偿机制，而PDCN组N1(L)的缩短可能是这种代偿机制在神经电生理上的反应。PDD时N1(L)明显延长，显示随着认知功能的减退，患者对信息的启动，对刺激的滤过过程变慢，选择和注意力下降。Goodin等[17]认为AD与PDD的ERPs区别在于AD患者N1(L)正常，而PDD的N1潜伏期明显延长，本组资料则显示AD、PDD与PDCN相比N1潜伏期延长，但与NC相比并无显著不同，因此这种差异可能源于PDCN的N1相对缩短，N1潜伏期延长不能作为鉴别AD和PDD的指标。

本研究提示，随着认知功能的减退，在PD组和AD组ERPs各电位成份逐渐出现序列的变化。AD组：NC与MCI相比，仅P3(L)有显著的差异；MCI与AD相比，N2(L)、P3(L)和P3(A)的差异有显著意义，而P2并未发现存在差异；当疾病进展至AD时，与NC相比，P2(L)、N2(L)、P3(L)及P3(A)均明显异常，而N1(L)未发现差异。提示MCI最早出现P3(L)延长，而后出现N2(L)、P2(L)延长，P3(A)下降。在PD组：PDCN与NC相比，P3(L)有显著延长；PDMCI与PDCN相比，N2(L)、P3(L)显著延长；而PDD与PDCN相比，N1(L)、N2(L)、P3(L)有显著差异。而PDD与PDMCI相比，ERPs各电位成份未见明显差异。提示随着PD认知逐渐进展，在ERPs上最早表现为N1(L)缩短，P3(L)的延长，随后较早出现N2(L)的延长，最后出现N1(L)延长。

总之，本研究发现P3(L)对PD合并认知障碍、MCI都是灵敏的神经电生理指标。PD合并认知障碍者较早出现N2(L)及P3(L)延长。对辅助临床判断和理解皮质及皮质下痴呆的神经电生理变化过程有一定价值。但本研究也存在一些缺憾，如样本量相对少，对痴呆的严重程度未能分级等，可能对结果产生影响，有待进一步深入研究。

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