阿替普酶辅助颅内血肿微创手术在中等量基底节区脑出血治疗中的临床疗效

刘长霞,曹茂红

近年来，随着我国经济的快速持续发展，中国高血压患者的患病率明显呈逐步上升且有年轻化的趋势，由其引发的高血压脑出血已是严重威胁人类健康的常见疾病类型[1]。据有关资料[2]统计显示，全球范围内脑出血占全部脑卒中患者的20%左右。高血压脑出血在自发性脑出血占50%～70%[3]，是当前威胁人类生命及致残的主要疾病之一。内科保守治疗起到了一定程度的作用，仅适合出血血肿占位效应较轻、出血量少，或者无明显意识障碍及有手术禁忌证的患者。对于高血压脑出血早期的手术治疗在拯救患者的生命方面的作用是显而易见的。近年来，随着微创显微技术的快速发展，微创理念迅速成为原发性脑出血手术的主要发展方向。王勇等[4]指出在出血量30～70 ml的患者中，通过日常生活活动能力量表(ADL)对比，微创手术较内科保守治疗和开颅手术效果更显著。微创手术治疗可尽早清除血肿，缩短病程，减轻脑组织受压，有利于神经功能恢复[5]。但用微创手术治疗高血压脑出血中，单纯去除血肿预后效果不太理想，而纤溶药物不但可以溶解血肿减少其占位效应，而且抑制了凝血酶等因素进一步损伤脑组织[6]。rt-PA作为第二代溶栓药物，特异性高、溶栓效果好，基于这些特点，逐渐引起了学者的关注[7-9]。MISTIEII研究[10]确定了72 h内微创术联合rt-PA 液化引流在超过20 ml的高血压幕上脑出血治疗中的安全性和适宜剂量，同时证实微创术联合阿替普酶液化引流清除血肿有助于减轻灶周水肿。本实验主要研究阿替普酶辅助颅内血肿微创手术在基底节区脑出血治疗中的临床疗效，将选用硬通道方法对高血压脑出血超早期(6 h)患者进行微创治疗。通过对中等量脑出血患者分别采用阿替普酶联合微创手术治疗和保守治疗，对比分析两组治疗前及治疗后1周的血肿量、NIHSS评分、ADL、GCS、mRS量表、评估其疗效差异，为微创手术联合阿替普酶在中等量脑出血患者能够更加广泛临床应用提供了数据支持，具有重要的临床意义。

1 对象与方法

1.1 对象 选取我院神经内科2012年1月～2016年7月收治的基底节区中等量高血压脑出血患者63例。随机分组：(1)阿替普酶辅助颅内血肿微创手术治疗组(实验组)：24例，男15例，女9例;42～80岁，平均58.7岁。(2)内科保守治疗组(对照组):39例，男21例，女19例;36～85岁，平均58.1岁。纳入标准：(1)符合第四届全国脑血管病学术会议修订的脑血管疾病分类及诊断要点中高血压脑出血诊断。经CT或MRI扫描后证实,出血部位位于基底节区的脑实质出血；(2)脑出血系原发性,非继发于外伤、服用抗凝或抗血小板聚集药物，排除外伤性脑出血破入脑室、肿瘤卒中、脑血管畸形或动脉瘤破裂引起的脑出血；(3)无合并多系统疾病； (4) 基底节出血，出血量在30～70 ml之间；(5)GCS评分8～10分；(6)家属签署知情同意书。排除标准：(1)家属拒绝微创手术的患者；(2)活动性出血，血肿持续增大而需开颅手术者；(3)合并严重的心、肺功能衰竭或其他严重躯体疾病的患者；(4)不愿配合随访调查者。

1.2 方法

1.2.1 血肿量及量表评估 观察患者治疗前后血肿量，血肿最大层面长×宽×层厚÷2。采用美国GE公司生产的16排螺旋CT进行平扫检查，并使用Kingstar winning Paces This view3.02软件测量分析相关影像学数据，治疗前测量值选择治疗前最后1次头颅CT结果，治疗后测量值选择疗程3周后的头颅CT结果。使用入院时和出院时NIHSS评分及GCS评分评价神经功能改善情况，使用入院时和出院3个月的mRS及ADL评价两组患者治疗后3个月生活能力的改善。于患者入院时，以及患者3个月复诊时进行采集。部分未能复诊的患者，行跟踪随访调查。

1.2.2 治疗方案 实验组：采用CT定位穿刺点, 局麻后使用电钻驱动将YL-l 型一次性颅内血肿粉碎穿刺针送至血肿腔。固定在颅骨上,侧孔处接引流管,负压抽吸(应维持在0.5～1 ml负压之内)血肿腔内的液态血液,使用0.9 %的氯化钠注射液对其进行适当冲洗,实验组将2 ml的生理盐水混合0.5 mg阿替普酶(爱立通，德国勃林殷格翰药业公司，进口药品注册证号S20110051)，将其注入血肿腔内,夹闭4 h后开放低位引流。一般第1个24 h上述方法3～4次，第2个24 h酌情给予2～3次，此后观察血肿引流量,CT计算血肿大小，3～5 d根据病情拔针，原则上不超过7 d。对照组：一般处理：保持周围环境安静，解除烦躁诱因，进食流质，保持大小便通畅，生命体征监测等。药物治疗：主要有以下措施：(1)降低颅内压；(2)控制血压；(3)止血药物；(4)亚低温治疗；(5)血糖管理；(6)脑保护剂；(7)并发症的防治；(8)康复治疗。

2 结 果

2.1 两组血肿量变化的比较 见表1、2。本研究患者出血量在30～70 ml之间，治疗前无明显统计学差异；治疗后，出院时复查CT显示，实验组治疗后血肿几乎全部清楚或吸收，对照组血肿量无明显减少，两组间差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组神经功能变化的比较 见表1、2。 实验组治疗后NIHSS较治疗前明显下降(P<0.05)；实验组治疗后GCS评分较治疗前明显增加(P<0.05)。

2.3 两组日常生活能力变化的比较 见表2。出院3个月后实验组患者的ADL较对照组明显改善(P<0.05)。同样地，3个月后的实验组的mRS评分较对照组明显降低(P<0.05)。表明，阿替普酶辅助颅内血肿微创手术更能改善患者的生活能力。

2.4 头颅CT的比较 两组各选患者 3 例，所选各图皆为对应患头颅CT所示血肿最大面积层面组，其CT显示实验组治疗后血肿几乎全部清楚或吸收，对照组血肿量无明显减少(见图1A)。量化并统计实验组和对照组治疗后两组患者的出血减少量，可见，实验组患者治疗前后的出血减少量明显高于对照组(P=0.001)(见图1B)。

表1 两组治疗前一般资料的比较(x±s，例，%)项目对照组(n=39)实验组(n=24)χ2/t值P值性别 女18(66．7)9(33．3)0．4540．603 男21(58．3)15(41．7)年龄(岁)58．1±12．858．7±11．2-0．2080．836出血量(ml)35．3±6．541．5±9．5-1．9270．059GCS评分(分)9．3±0．89．8±1．7-1．8430．07NIHSS评分(分)14．6±2．816．0±4．7-1．5370．129

表2 两组患者治疗后指标的比较(x±s)组别出院时GCS评分(分)出院时NIHSS评分(分)3个月后ADL(分)3个月后mRS(分)出院时血肿量(ml)对照组(n=39)11．7±1．111．7±2．344．4±18．42．8±1．023．6±7．0实验组(n=24)12．9±1．810．3±2．875．2±17．42．1±1．0095%CI(-1．93，-0．47)(0．10，2．73)(-40．19，-21．51)(0．18，1．20)(-10．07，-2．5)t值-3．982．156-6．6032．694-3．3P值0．0020．03500．0090．001

图1两组典型病例治疗前后对比。A：CT所示血肿最大面积层面组；B：量化两组患者治疗前后出血减少量。

3 讨 论

高血压脑出血后病理生理机制可归纳为两个方面：(1)因出血及血肿扩大导致血肿中心神经元急性损伤。血肿扩大后的最终体积大小及血肿的位置是预测脑出血患者预后的指标之一。(2)血肿存在的持续时间。血肿持续存在,血肿内的铁、蛋白、红细胞降解产物、自由基等对血肿周围组织产生持续性损伤导致周围水肿形成,周围组织缺血坏死等[11]。高血压脑出血仍然是患者致死、致残的重要原因[12]。因此，及时清除或减轻颅内血肿对脑组织的损伤，可减轻神经功能缺损，提高患者的生存率和生活质量。内科保守治疗起到了一定程度的作用，仅适合出血血肿占位效应较轻、出血量少，或者无明显意识障碍及有手术禁忌证的患者。对于中等量高血压脑出血的患者，早期的手术治疗在拯救患者的生命方面的作用是显而易见的。Sun等[13]在 2003～2008 年五年期间开展了有全国 100多家医院参加的 3 项多中心临床随机对照研究，结果发现微创组 90 d 时的病死率较对照组低，生活质量明显提高。Zhou等[14]发表的荟萃分析也证实了微创手术比内科治疗更具有优势。

高血压脑出血手术时机分为超早期(发病6 h)，早期(48 h内)，延期手术(发病48 h后)。关于手术时间的选择，目前国内外学者的意见也未统一。病理检查发现，在出血6 h候血肿周边的脑组织会随着时间的延长由近到远出现海绵样变性，坏死层和水肿等一系列病理生理变化。因此认为在这些继发性变化出现之前清除血肿，可以使血肿周围的脑组织的继发损害降至最低程度[15]。Adeoye等[16]通过观察1 h后的猪脑出血模型发现，脑出血早期即可产生脑水肿，而Dowlatshahi等[17]认为，血肿发生时更导致血肿扩大。也有学者[18]认为早期尤其3～6 h内进行手术，血肿腔减压后再出血风险较大，故不主张早期手术。根据大样本，多中心，随机的对照临床研究[19]的结果，脑出血应该早期行微创术，即使发生少量再出血，亦可通过引流减轻血肿压迫造成的神经功能缺损。目前发病6 h内施行微创术并不增加手术后再出血的发生率和病死率，能提高患者日常生活活动能力。所以，应该尽早对患者实施微创术，临床上要根据患者的情况选择个体化治疗。手术方法分为硬通道和软通道。张泰铭等[20]的Meta分析指出，硬通道在血肿清除率、手术时间上优于软通道。硬通道可以在很短时间内清除颅内大量血肿,迅速缓解颅内高压。何黎明等[21]认为硬通道在治疗时,密闭性好, 利用负压抽吸时没有塌陷,对血肿的抽吸能力较强。由于穿刺针的特殊构造, 对固体或者半固体的血肿都有较好的切割作用,清除此类血肿效果较好。蒋福春[22]认为软通道的密闭性差,引流的管腔容易出现塌陷,对液态的血肿效果较好,而对固态或者液固两态并存的血肿效果就非常差,不能迅速的缓解颅内高压。本研究选择硬通道方法进行治疗。

以往众多临床试验研究已经证实：第一代溶栓药物尿激酶作为脑出血微创术的血肿溶解辅助治疗手段，不仅显著降低了术后再出血风险和死亡率，而且明显改善了脑出血神经功能预后，患者从中获益较大。第二代溶栓药物重组纤溶酶原激活剂阿替普酶，目前广泛应用于缺血性脑血管病患者。其具有纤维蛋白特异性结合、激活纤溶酶、溶栓效果好及半衰期长等优点。 MISTIEII研究[10]确定了72 h内微创术联合rt-PA 液化引流在超过20 ml 的高血压幕上脑出血治疗中的安全性和适宜剂量，同时证实MIS联合阿替普酶液化引流清除血肿有助于减轻灶周水肿。Newell等[23]采用阿替普酶血肿腔内灌洗治疗辅助微创术治疗高血压脑出血，进一步证实阿替普酶可以降低血肿量，同时显著减少脑水肿量，并明显降低并发症，如颅内感染及再出血。2013年有研究[7]证实，阿替普酶作为一种辅助液化剂，在辅助外科治疗高血压出血中具有较好临床效果。目前国内也有很多学者关于脑出血微创手术联合阿替普酶清除颅内血肿的疗效安全及预后研究。在微创手术成功置管至血肿中心，为避免抽吸压力过大造成脑组织二次损伤建议抽吸压力应维持在0.5～1 ml负压之内。为防止再出血建议抽吸的血肿量宜控制在1/3～2/3为宜，其余血肿通过阿替普酶溶解液化后引流出。关于阿替普酶的剂量，根据Newell等[23]采用微创治疗高血压脑出血辅助阿替普酶血肿腔内灌洗治疗，推荐小剂量。本研究采用阿替普酶每次1 mg剂量，夹闭2～4 h，第1个24 h 3～4次，第2个24 h酌情2～3次，3～5 d拔管，原则上不超过7 d。

本研究从血肿清除、GCS评分、NIHSS评分、患者3个月ADL和mRS评分进行对比，得出微创手术联合阿替普酶治疗中等量基底节区脑出血安全且有效。

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