急性间歇性血卟啉病的临床特点(附1例报告)

李峰，祝东林，陈道文，林兴建

急性间歇性血卟啉病(AIP)是一种常染色体显性遗传疾病，临床表现可累及多个系统，症状多变，缺乏特异性，易被漏诊和误诊。现报道1例被多次误诊为急腹症、抑郁症和Guillain-Barré综合征的AIP病例如下，结合文献探讨此疾病的临床特点。

1 临床资料

患者，女，25岁，因“反复发作性腹痛21月余，肢体无力10个月”于2016年9月18日收入我院。患者自2014年12月中旬无明显诱因下反复腹痛，位于中上腹，程度剧烈难忍。腹痛发作与进食无关，伴排便不畅，无呕血黑便、无畏寒发热、无腹部压痛及反跳痛。至南京某院普外科就诊，查腹部CT：部分肠管扩张积气，给予解痉药物不能缓解，给予禁食、肠外营养支持等治疗症状好转后出院。出院后患者腹痛症状仍反复发作。2015年2月25日行胃肠造影见肠腔积气，胃镜示慢性胃炎，小肠镜未见异常，考虑结肠冗长导致的不全性肠梗阻，给予禁食、补液、肠内营养后好转。2015年4月17日症状再发入南京某院，精神科会诊后诊断为抑郁发作，给予“文拉法辛、奥氮平、氯硝西泮、百乐眠、脑安颗粒”等药物治疗，症状好转后出院。2015年10月16日腹痛再发，入住该院心理科。住院期间，患者出现渐起全身乏力、站起费力，症状逐渐加重，不能独立起床行走，伴咳嗽费力、咳痰困难等;EMG示双上肢神经源性损害(累及运动神经轴索损害),EEG示轻度异常。腰穿CSF：糖、氯、蛋白、细胞学未见异常，诊断:Guillain-Barré综合征。随后症状加重，并发重症肺炎，转入ICU，行气管插管切开、抗感染(美罗培南+万古霉素)、丙种球蛋白等治疗5个月后，转入普通病房行康复治疗，四肢活动有所好转，2016年5月20日出院，遗留四肢远端无力及四肢末梢麻木，出院后继续康复治疗。本次就诊前1周，患者无明显诱因下腹痛再发，为进一步诊治，拟“Guillain-Barré综合征？”收住我科。既往史个人史无特殊。未婚未孕，其母于2013年患“卵巢癌”去世，父亲体健；家族中否认有类似疾病。入院查体：发育正常，体型消瘦。皮肤黏膜无黄染无皮疹。意识清，精神萎。双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，直接间接对光反射灵敏，眼球各方向运动正常，无眼震及复视。四肢近端肌力Ⅴ-级，远端肌力Ⅲ～Ⅳ级。四肢肌张力偏低。双上肢腱反射(+)，双下肢腱反射(-)。双侧病理征(-)。深感觉正常，双下肢末端长袜套样痛觉减退。双侧指鼻、跟-膝-胫试验稳准。颈软，脑膜刺激征(-)。血常规：Hb 106.0 g/L,红细胞计数 3.60×1012/L，WBC 6.28×109/L。肝肾功能：天冬氨酸转氨酶 49 U/L，乳酸脱氢酶 320 U/L，肌酸激酶 2995 U/L，尿酸447 μmol/L，总蛋白 59.9 g/L，前蛋白 115 mg/L。尿常规、粪便常规、自身抗体、免疫组合未见异常。血清神经节苷脂抗体、副瘤综合征抗体均阴性。头颅MRI+MRA未见异常，双侧海马平扫未见异常。蝶骨电极EEG未见异常。EMG示多发性神经受损，累及运动、感觉纤维。患者无明显器质性病变下反复发作性腹痛，且伴随周围神经损害症状，考虑血卟啉病可能性，取患者尿标本置阳光下暴晒变色成紫红色(图1)。给予口服50%葡萄糖及静脉滴注10%葡萄糖、镇痛等治疗，症状缓解后出院。后患者外院回报尿卟胆原阳性，基因检测结果回报：HMBS杂合子(图2)，确诊为AIP。

图1患者的尿液在阳光下暴晒后，随着时间逐渐加深，变成暗红/酒红色

图2患者基因检查显示HMBS基因存在1处杂合性改变

2 讨 论

血卟啉病是一种少见的遗传代谢性疾病，因基因突变至卟胆原脱氨酶 (PBGD)缺乏，导致卟啉及其前体尿δ-氨基-r-酮戊酸(ALA)和卟胆原(PBG)在人体各系统中堆积，从而产生间歇发作性腹痛、神经精神症状等一系列症候群。[1-2]。根据卟啉代谢紊乱的部位，临床上将血卟啉病分为红细胞生成性血卟啉病和肝性血卟啉病[3]。AIP属于肝性血卟啉病，临床上发病率最高，国外报道约为5/100 000[2]。

由于AIP患者存在卟胆原脱氨酶缺陷，酶的活性显著降低，卟胆原在肝脏合成和排出过多，卟胆原沉积在肝、肾、神经系统等处，导致复杂的临床症状。AIP发病率低，临床表现谱广，症状无特异性，因此临床上及时的诊断有一定难度。本例患者以急腹症发病，后出现精神症状、周围神经系统损害等症状，由于症状多变，常规辅助检查未见明显异常，专科医生对该病缺乏一定认识而被多次误诊。AIP的发病特点为“急性”、“间歇性”发作，最常见的临床表现为胃肠道和神经系统症状。腹痛是AIP最常见也是最早期出现的症状，85%～95%的AIP患者在急性发作时出现腹痛，腹痛多位置不固定，比较持续、剧烈，有时可伴有恶心、呕吐、腹胀、便秘和肠梗阻征象[4-5]。因患者腹痛发作又急又重，往往被误诊为急腹症，如肠梗阻、阑尾炎、胰腺炎等，部分患者因反复发作不能明确病因而行不必要的手术治疗。AIP累积神经系统的临床表现多种多样[6]，其中周围神经病变较典型表现为急性运动神经轴索损害，80%的患者主要累及近端[7]，多表现为肌无力(可由单肢肌无力进展直至四肢迟缓性瘫痪)，部分患者可伴肌肉剧痛(小腿尤为多见)。此外，约50%未经治疗患者可累及呼吸肌，严重时可引起呼吸肌麻痹而危及生命。感觉系统受累约半数累及腰背部，其余则呈现“手套-袜套样”感觉障碍分布，表现形式可为神经痛、痛觉减退或麻木，而痛觉消失者较少见[8]。脑神经受累通常发生在肢体及躯干受累之后，常累及面神经、迷走神经、三叉神经和动眼神经等。周围神经系统损害中累积自主神经亦为多见。血卟啉病急性发作时，超过90%的患者会出现心动过速、血压变化、出汗、震颤等自主神经系统症状。CNS受累的临床症状表现多样，如精神症状、意识障碍、癫痫等。神经系统表现无特异性，临床中需与周围神经疾病、CNS感染、脑病、精神疾病等相鉴别[9]。同时伴有腹痛、精神症状、神经病变症状可出现在约50%急性发作患者中。除此之外AIP患者中有一半以上可合并不同程度的低钠血症，且低钠血症越明显，患者临床表现也越重。AIP患者出现低钠血症的原因可能是由于卟啉前体物质积聚于下丘脑， 导致抗利尿激素的分泌失调，而使出现钠水潴留，出现稀释性低钠血症。部分AIP患者CNS受累时MRI可出现相应改变，头颅MRI可见双侧深部灰质核团对称性病变，累及尾状核头及豆状核、丘脑，病变呈长T1、长T2信号，Flair相为高信号,DWI信号稍高，ADC相呈高或低信号[10]。推测可能与卟啉及其代谢前体产物的毒性作用导致的缺氧性脑病等因素有关[11]。AIP并发神经系统损害的MRI表现多为可逆性，MRI在对病变的随访观察方面具有重要价值。

AIP患者急性发作时，血红素代谢途径中因PBGD缺乏，导致上游代谢产物增加，故尿PBG、尿卟啉和尿ALA升高，其中以尿PBG的诊断敏感性和特异性最高[4]。因尿PBG在紫外线光照作用下可转变为发出红色荧光的尿卟啉和卟胆素，故尿液在阳光暴晒下可变为暗红色/酒红色，具有一定的诊断作用。约75%的急性发作患者可因血液中卟啉增多而出现尿液变色。AIP是HMBS基因突变所致的一种常染色体显性遗传病，因此确诊的金标准是基因检测[12]。目前已发现HMBS基因有300多种突变类型，但该病基因外显率低，故部分患者携带基因但不发病[13]。

血卟啉病的治疗包括：(1)消除诱因：如药物(巴比妥类药等)、情绪波动、吸烟、饮酒、感染等均可诱发。(2)对症治疗：使用阿片类止痛、镇静，维持水、电解质平衡及酸碱平衡。控制癫痫发作，一般癫痫发作呈一过性，可不需要后续的维持治疗。(3)特异性治疗：给予输注血红素和高浓度葡萄糖均可以减少肝脏ALA合成，缓解卟啉病急性发作。其中静脉给予血红素(精氨酸血红素)或正铁血红素被认为是血卟啉病急性发作患者唯一特异性有效的治疗手段[14]，能够缩短病程、减轻症状。但该药价格昂贵且国内获得困难。此外，高糖饮食或输注高糖(每日300 g左右)也起到一定的治疗作用，对于轻症者常能缓解症状，重症者作用有限，若不能诱导缓解，需要尽快使用血红素治疗。

血卟啉病作为一种较罕见疾病，且本病临床症状复杂多变，易被误诊。因此对于临床上不好解释的腹痛，伴有精神症状及神经系统症状体征，且同时有贫血、肝功能异常、畏光、皮肤损害时，应警惕血卟啉病的可能性。结合尿液在阳光暴晒下变为暗红色/酒红色以及尿PBGD检测阳性，有条件可进一步行基因检测等确诊并分型，尽快明确血卟啉病的诊断并及时给予相应治疗措施。

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