心房颤动合并心力衰竭患者的导管消融

杨德彦 高 鹏 方 全

作者单位：100730 北京，北京协和医院心内科

心房颤动（房颤）和心力衰竭都是常见的临床情况。全球约有3350万例房颤患者，从1990年到2010年，全球房颤负荷增加了18.8%（男性）/18.9%（女性）［1］。预计到2030年，美国将有1210万例房颤患者［2］。美国20岁以上成人中有650万例心力衰竭患者［3］。预计到2030年，美国将有超过800万例心力衰竭患者［4］。

房颤和心力衰竭有共同的危险因素，例如冠心病、高血压病、糖尿病、心脏瓣膜病、肾疾病、肥胖、睡眠呼吸暂停综合征和吸烟等［5-6］。心力衰竭患者因神经内分泌异常、左心室充盈压升高可导致左心房扩大、纤维化，易引起房颤；房颤患者因心室率绝对不齐、心房收缩功能丧失、神经内分泌异常易引起心力衰竭［5］。一项研究评估了Framingham研究中1980年到2012年参与患者新发房颤或新发心力衰竭的情况：在1737例新发房颤患者中，37%合并心力衰竭；在1166例新发心力衰竭患者中，57%合并房颤［7］。与不合并房颤患者相比，心力衰竭合并房颤患者死亡风险增加29%，新发房颤的心力衰竭患者死亡率增加2.2倍［8］；房颤合并心力衰竭患者，死亡率亦显著增加（男性 HR 2.7，95% CI 1.9～3.7；女性 HR 3.1，95% CI 2.2～4.2）［9］。

1 节律控制：从药物到导管消融

对于普通房颤人群，AFFIRM研究［10］发现在改善死亡率方面，节律控制并不优于室率控制（节律控制比室率控制23.8% 比 21.3%，HR 1.15，95% CI 0.99～1.34，P=0.08）。对于合并心力衰竭的房颤人群，基于药物的节律控制并不优于室率控制。一项研究纳入1376例房颤合并左心室射血分数（left ventricular ejection fractions，LVEF）≤35%的心力衰竭患者，比较了抗心律失常药物联合电复律节律控制组（682例）和室率控制组（694例）患者的预后，结果提示两组患者心血管死亡风险（27% 比 25%，HR 1.06，95% CI 0.86～1.30，P=0.59）并无差异，在全因死亡（32% 比 33%，P=0.73）、卒中（3% 比 4%，P=0.32）、心力衰竭恶化（28% 比 31%，P=0.17）等方面亦无差异［11］。药物节律控制未能显示其优势，原因可能和抗心律失常药物和电复律难以充分维持窦性心律有关，并且可能和抗心律失常药物的毒性和负性肌力作用有关。A4研究［12］提示对于阵发性房颤患者，导管消融进行肺静脉隔离在减少房颤复发方面显著优于药物节律控制（89% 比 23%，P＜0.0001）。另一项比较了阵发性房颤患者导管消融（106例）和抗心律失常药物（61例）在维持窦性心律方面的随机对照研究也提示，前者显著较优（66% 比 6%，HR 0.30，95% CI 0.19～0.47，P＜0.001）［13］。因此，在房颤合并心力衰竭患者中采用导管消融进行节律控制，探索其能否改善心力衰竭患者的预后，是近年来国内外学者进行积极探索的热点。

2 既往研究

较多观察性研究提示，对于房颤合并心力衰竭患者，导管消融优于室率控制。Chen等［14］在2004年首先评估了导管消融在LVEF下降心力衰竭（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFREF）患者中的效果，虽然随访（14±6）个月后，与LVEF保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFPEF）患者相比，HFREF患者维持窦性心律的比例稍低（73% 比 87%，P=0.03），但LVEF有升高趋势，而且生活质量有显著改善。随后Hsu等［15］研究也提示，平均随访（12±7）个月后，HFREF患者和LVEF正常的无充血性心力衰竭患者，维持窦性心律的比例相当（78% 比 84%，P=0.34），HFREF患者与自身基线LVEF相比，消融后LVEF显著增加了［（21±13）%，P＜0.001］。在近期一项较大规模长时间随访研究中，267例房颤合并严重心力衰竭（LVEF≤35%）患者接受导管消融，另外1068例房颤合并严重心力衰竭患者（未接受导管消融）和1068例严重心力衰竭但无房颤的患者作为对照，随访5年发现，导管消融患者死亡率较低（27% 比 55% 比 50%，P＜0.0001）［16］。一项国际多中心前瞻性注册研究纳入171例房颤合并心力衰竭患者（LVEF≤45%），中位随访时间3.6年，接受导管消融患者纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级［从（2.3±0.7）级降到（1.5±0.8）级，P＜0.001］和LVEF［从（34.3±9.0）% 升高到（45.8±12.8）%，P＜0.001）］均显著改善，而且房颤复发是心力衰竭患者卒中或死亡的强预测因子（HR 8.33，95% CI 1.86～37.7，P=0.001）［17］。

孙育民等［18］比较了房颤合并心力衰竭（LVEF≤45%）患者（30例）和房颤不合并心力衰竭患者（60例）接受双侧肺静脉隔离联合复杂碎裂心房电位消融后随访（11±1）个月的结果，提示心力衰竭组和非心力衰竭组窦性心律维持比例相当（73% 比78%，P=0.61），但心力衰竭组患者LVEF与自身基线相比增加了［（7.87±4.72）%，P＜0.05］。PABA-CHF研究［19］是最早评估肺静脉隔离在房颤合并心力衰竭患者中作用的随机对照研究，将81例房颤（包括阵发性和持续性）合并心力衰竭（LVEF≤40%，NYHA分级 Ⅱ～Ⅲ级）患者随机分为肺静脉隔离组（41例）和房室结消融联合双心室起搏组（40例），通过佩戴长程监控事件记录仪评估术后心律情况，随访6个月后发现，消融组71%患者维持窦性心律，且在Minnesota心力衰竭生活质量评分［（60±8 ）分比 （82±14）分，P＜0.001］、6 min步行试验距离［（340±49）m比（297±36）m，P＜0.001］和LVEF［（35±9）% 比（28±6）%，P＜0.001］方面，均优于起搏组。随后由MacDonald等［20］学者进行的一项研究却未能证明消融优于药物室率控制。在此研究中，将41例持续性房颤合并严重心力衰竭（LVEF＜35%，NYHA分级 Ⅱ～Ⅳ级）患者随机分为消融组（22例）和药物室率控制组（19例），随访至少6个月，通过心脏磁共振成像评估LVEF，结果显示消融组的LVEF改善与药物室率控制组比较［（4.5±11.1）% 比（2.8±6.7）%，P=0.6］，差异无统计学意义。值得注意的是，该研究患者的基线心功能（消融组和药物室率控制组NYHA 分级Ⅲ级患者比例分别为91%和89%）和LVEF均很差［（16.1±7.1）% 比 （19.6±5.5）%］，在研究结束时消融组仅50%患者维持窦性心律。

ARC-HF研究［21］纳入持续性房颤合并心力衰竭患者（LVEF≤35%，NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级）共52例，随机分为消融组（26例）和药物室率控制组（26例），评估随访12个月时候的氧耗峰值改善情况，结果提示消融组氧耗峰值显著高于药物室率控制组［2.13（-0.10～4.36）ml/（kg · min） 比-0.94（-2.21～0.32）ml/（kg · min），P=0.018］，6 min步行试验距离［21（-51～89）m 比-10（-73～15 m），P=0.095］和LVEF（平均改善相差5.6%，95% CI -0.1～11.3，P=0.055）则有改善趋势，其中消融组88%患者维持窦性心律。

在CAMTAF研究［22］中，将50例持续性房颤合并心力衰竭（LVEF≤50%，NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级）患者随机分为消融组（26例）和药物室率控制组（24例），随访6个月时发现消融组患者LVEF显著高于药物室率控制组［（40±12）% 比（31±13）%，P=0.015］，且在氧耗峰值［（22±6）ml/（kg· min）比（18±6） ml/（kg · min），P=0.014］和Minnesota心力衰竭生活质量评分［（24±22）分比（47±22）分，P=0.001］方面均提示消融组更优。CAMERA-MRI研究［23］对66例特发性心肌病（LVEF≤45%，NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级）合并持续性房颤患者（消融组和药物室率控制组各33例）随访6个月，也提示消融组LVEF较药物室率控制组改善更加显著［（18±13）% 比（4.4±13）%，P＜0.0001］。

2016年发表的AATAC研究［24］是首个评估了预后硬终点、样本量较大、随访时间较长的多中心随机对照研究，其比较的是导管消融和胺碘酮两种节律控制策略的效果。此研究纳入了持续性房颤合并心力衰竭（LVEF≤40%，NYHA分级Ⅱ～Ⅲ级）患者共203例，随机分为消融组（102例）和胺碘酮组（101例），主要终点是房颤复发情况，而全因死亡和非计划住院作为次要终点进行评估，随访时间至少24个月。结果发现，消融组复发率（70% 比 34%，P＜0.001）、非计划住院发生率（31% 比 57%，P＜0.001）和全因死亡率（8% 比 18%，P=0.037）显著低于胺碘酮组。

最近发表的CASTLE-AF研究［25］是样本量最大，随访时间最长，并以预后硬终点为主要终点的研究。共纳入363例房颤（阵发性和持续性房颤分别为118例和245例）合并心力衰竭（LVEF≤35%，NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级）患者，随机分为消融组（179例）和药物治疗组（184例），中位随访时间37.8个月，全因死亡和心力衰竭恶化住院组成的复合终点在消融组显著较低（28.5% 比 44.6%，HR 0.62，95% CI 0.43～0.87，P=0.007），消融组患者全因死亡率（13.4% 比 25.0%，HR 0.53，95% CI 0.32～0.86，P=0.01）、心力衰竭恶化发生率（20.7%比35.9%，HR 0.56，95%CI 0.37～0.83，P=0.004）和心血管死亡率（11.2% 比 22.3%，HR 0.49，95% CI 0.29～0.84，P=0.009）均显著优于药物治疗组。

一项针对HFREF患者的荟萃分析纳入7个观察性研究和1个随机对照研究共1851例患者，单次消融成功率为28%～55%，多次消融（平均1.4次）成功率提高到64%～96%；与LVEF正常房颤患者相比，HFREF患者单次消融房颤复发风险较高（HR 1.5，95% CI 1.2～1.8，P＜0.001），而多次消融复发风险并不升高（HR 1.2，95% CI 0.9～1.2，P=0.2）。同样，两者的并发症发生率类似（3.5% 比 2.5%，P=0.55）。消融后，HFREF患者的LVEF绝对值显著升高11%（95% CI 7%～14%，P＜0.001）［26］。另一项荟萃分析纳入26个研究，共1838例患者（阵发性房颤占45%，心力衰竭原因方面特发性占39%，其余主要为冠心病所导致的左心室收缩功能下降），基线平均LVEF 40%（35%～46%），平均随访23个月（18～40个月）；在首次导管消融中，45%患者接受了肺静脉隔离以外的消融，而在再次消融中此比例上升到54%，有32%（24%～36%）患者接受二次消融。随访结束时，维持窦性心律的比例为60%（54%～67%），LVFE显著提高13%（P＜0.001），LVEF≤35%患者比例显著减少［27］。另一项荟萃分析纳入4个随机对照研究共224例患者，其中82.5%为持续性房颤，分析显示房颤消融与LVEF显著改善相关（平均升高 8.5%，95% CI 6.4%～10.7%，P＜0.001）；接受消融的患者，Minnesota心力衰竭生活质量评分显著改善（平均改善-11.9，95% CI -17.1～-6.6，P＜0.001）；峰值氧耗［平均增加 3.2 ml/（kg · min），95%CI 1.1～5.2，P=0.003］和6 min步行试验距离（平均增加 34.8 m，95%CI 2.9～66.7，P = 0.03）同样在消融组改善更加明显［28］。周鑫斌等［29］的荟萃分析纳入国内外研究共15个，共有患者2026例，其中686例接受导管消融，结果提示接受导管消融患者LVEF增加了12.48%（95% CI 9.49%～15.47%，P＜0.001）。

3 从临床研究到临床实践

从已经发表的7个随机对照研究的入选人群基线特点看，LVEF均较低。大多数研究要求入选患者LVEF≤40%或35%，虽然CAMTAF研究［22］和CAMERA-MRI研究［23］要求LVEF＜50%和40%，但实际上所有研究入选患者平均或中位LVEF均小于35%。提示基线LVEF相对较低者，导管消融后能获益。对于房颤合并HFPEF的患者，导管消融也有一定益处。一项研究纳入74例患者，平均随访（34±16）个月，多次消融成功率为73%，维持窦性心律患者的左心室收缩指数和舒张指数均有改善［30］。近期一项回顾性研究纳入了133例房颤合并HFPEF患者接受导管消融后的随访情况，发现HFPEF患者和HFREF患者维持窦性心律比例（33.9%比32.6%；HR 1.47，95% CI 0.72～3.01）和NYHA心功能改善情况均类似（-0.32 比-0.19，P=0.135）［31］。目前尚无专门评估LVEF在40%～50%心力衰竭合并房颤患者消融效果的研究。另一方面，MacDonald等［20］学者的研究并未提示导管消融优于药物室率控制，可能与其入选患者病情较为严重［消融组和药物室率控制组NYHA分级Ⅲ级患者比例分别为91%和89%；两组患者LVEF分别为（16.1±7.1）% 和（19.6±5.5）%］有关。CASTLE-AF研究［25］中NYHA 分级Ⅲ级的预设亚组中，消融组在主要终点方面并未显示出较药物治疗组的优势（HR 0.89，95% CI 0.51～1.58），LVEF≤25%的预设亚组中有类似结果（HR 1.36，95% CI 0.69～2.65），提示假如基线心功能较差，导管消融或难以获益。

从入选人群的房颤类型看，除了PABA-CHF研究［19］和CASTLE-AF研究［25］纳入阵发性房颤患者外，其余研究均仅纳入持续性房颤患者，因此心力衰竭合并持续性房颤患者的导管消融获益证据比较充分。在PABA-CHF研究［19］中，接受肺静脉隔离的非阵发性房颤患者，LVEF改善［（12±10）% 比（3±3）%，P＜0.001］、6 min步行试验距离增加［（99±66）m比（43±23）m，P=0.002］和Minnesota心力衰竭生活质量评分改善［-（33±14）分比-（24±8）分，P=0.001］比阵发性房颤患者更加明显。在CASTLE-AF研究中［25］，预设的阵发性房颤亚组消融患者的主要终点并未显示较药物治疗更优（HR 0.60，95% CI 0.34～1.08）；而持续性房颤亚组中消融患者保持了主要终点方面的优势（HR 0.64，95% CI 0.41～0.99）。

在目前已经发表的随机对照研究中，入选患者心力衰竭的主要原因为缺血性心脏病（冠心病）和扩张型心肌病，部分研究纳入了高血压病所致心力衰竭的患者［20，22］。在CAMTAF研究［22］中，消融组有15例患者房颤和心力衰竭是同时诊断的，并且排除了缺血性心脏病，提示房颤是心力衰竭的主要病因，而药物室率控制组中有13例；随访发现这些患者中有5例LVEF完全恢复正常（LVEF≥50%），且这些患者均来自消融组，提示对于房颤作为主要病因的特发性扩张型心肌病，消融效果更好（5/15 比0，P=0.044）。

一项荟萃分析提示，无已知病因的特发性结构性心脏病患者房颤复发风险较小（P=0.003）［27］。一项回顾性研究纳入了房颤伴心力衰竭（LVEF＜45%）患者共101例，其中特发性扩张型心肌病77例，已知病因的心肌病24例（其中冠心病占67%），平均随访（36±23）个月，在特发性扩张型心肌病组房颤控制更好（82% 比 50%，P＜0.001），而且特发性扩张型心肌病组NYHA心功能分级更佳［（1.5±0.7）级比（2.0±0.8）级，P=0.005］、LVEF改善更加明显［（50±11）% 比（38±10）%，P＜0.001］［32］。CAMERA-MRI研究［23］仅入组原因不明的特发性扩张型心肌病（排除了冠心病和其他明确病因）患者，消融组58%患者LVEF恢复正常（≥50%），LVEF＜35%的患者比例从基线的52%减少到9%（P=0.0001）；在接受消融的36例患者中（消融组33例，药物室率控制组交叉到消融组3例），22例患者心脏磁共振成像未发现心肌延迟强化（提示无心肌纤维化），与存在延迟强化的14例患者相比，其LVEF改善更加明显（22.3% 比 11.6%，P=0.0069），随访结束时LVEF恢复正常（≥50%）的比例显著升高（73% 比29%，P=0.0093），LVEF＜35%的患者比例从基线的50%下降到0（P＜0.0001），无延迟强化是LVEF恢复正常的独立预测因素（P=0.0342）。

虽然STAR AF Ⅱ研究［33］、RASTA研究［34］等并未证明对于持续性房颤患者，在肺静脉隔离后进行心房干预有额外获益。但是大部分随机对照研究中接受导管消融的患者接受了肺静脉隔离以外的消融，包括心房线性消融和复杂碎裂心房电位消融。在AATAC研究［24］中，消融组80例患者接受肺静脉隔离联合左心房后壁隔离，另外22例仅接受肺静脉隔离，随访发现前者的成功率更高（79% 比 36%，P＜0.001），提示更广泛的导管消融或有更好的疗效。

4 小结与展望

房颤和心力衰竭均为常见而严重的疾病。已经有较多证据证明对于房颤合并HFREF的患者，通过导管消融恢复并维持窦性心律，对改善LVEF、活动耐量、生活质量、减少心力衰竭恶化、降低心血管死亡率和全因死亡率有益。然而如何进一步筛选适合导管消融的患者，如何制定最优的导管消融策略，还需要进一步深入研究。此外，非射频能量等其他导管消融手段在此类患者中效果如何，仍需要探讨。目前正在进行的CONTRAHF研究（NCT03062241）探讨了冷冻消融的疗效，AMICA研究（NCT00652522）评估了单纯双肺静脉隔离对于持续性房颤合并心力衰竭患者的疗效，将为制定最优消融策略提供证据。