错配修复基因与结直肠癌

李皖云

（安徽省宿州市第一人民医院病理科，宿州 234000）

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是普遍性影响公众健康的一种致命性疾病[1]，它属于世界第三大类癌症，也是继男性肺癌和前列腺癌之后的第三类癌症，并且紧位于女性乳腺癌之后排在第二位[2]。据统计[3]全世界每年大约有60万人死于CRC，占所有癌症死亡的8%，因此居于所有恶性肿瘤死因中第四位。2015年在美国发现的132,700例CRC患者中近5万人死亡[4]。这种现象是主要归为内外因素相互作用的结果，例如化学制剂、吸烟、饮酒和脂肪代谢均可引起DNA损伤，从而增加罹患CRC的几率。其中高达35%的CRC是由遗传因素引起的，但目前只有5%到10%的CRC主要由MMR基因和腺瘤性息肉病基因的高危突变所致[1]。

1 错配修复系统的组成成员

1993年，Fishel等第一次发现人类MMR基因hMSH2，随后 hMSH3、hMSH4、hMSH5、hMSH6、hMLH1、hMLH2、hPMS1和hPMS2 等 8种MMR基因被陆续发现，它们组成DNA错配修复系统（mismatch repair system, MMRs）。其中hMLH1、hMSH2和hMSH6是MMRs中研究最多且与CRC的发生发展密切相关的3个基因，均对DNA复制错误中出现的错配碱基进行识别和修复。正常机体内存在一套完整的DNA修复系统，可以确保复制准确进行，由于理化因素、肠内细菌或毒素等使DNA受损致使机体修复机制出现异常，导致基因突变甚至组织细胞癌变。细胞内DNA复制过程中不可避免地发生碱基错配，MMR基因对错配修复位点的识别、切除并修复，为保护人类基因组的稳定性发挥至关重要的作用。

2 错配修复系统的修复机制

首先，hMSH2与hMSH6形成异二聚体复合物hMutS-α，在非甲基化子链的DNA碱基错配区结合，同时在异二聚体hMutL-α（hMLH1/hPMS2）的协助下特异性识别、修复DNA复制过程中出现的单个插入/缺失的错配碱基；……