O-GlcNAc糖基化修饰在阿尔茨海默病中的作用

宁晓金

【摘要】阿尔茨海默病是发生在老年人的一种以渐进性认知能力障碍为主的神经退行性疾病。研究AD的发生发展过程的分子机制是生命科学的热点，蛋白质的O-GlcNAc糖基化可调节信号转导参与多种生物学过程，包括转录、翻译、蛋白质降解、细胞的迁移、凋亡及细胞周期的控制。在中枢神经系统中，许多的蛋白质都经历O-GlcNAc糖基化修饰，现对O-GlcNAc糖基化修饰在AD中的作用做一综述。

【关键词】 阿尔茨海默病;O-GlcNAc糖基化修饰;糖代谢    【中图分类号】R365      【文献标识码】A     【文章编号】2095-6851（2018）12-071-01

阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）是發生在老年人的一种以渐进性认知能力障碍为主的神经退行性疾病。随着人类社会进入老龄化，AD的发病率呈逐年上升趋势，由于缺乏有效的治疗手段，已成为危害人类健康的主要疾病之一[1] 。AD 是以脑组织中老年斑（senile plaque，SP）和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）为主要病理生理学特征。SP主要是由淀粉样前体蛋白被β分泌酶1和早老素依赖分泌酶γ水解后产生的β淀粉样蛋白组成;NFTs 是由成对的螺旋状细丝组成， 主要成分是过度磷酸化的微管相关蛋白（Tau 蛋白），SP和NFTs最终导致神经元的凋亡与丢失以及脑功能的缺损[2] 。

中枢神经系统耗能率高，其基本上完全依赖葡萄糖的有氧代谢所产生的能量来维持。正常的能量供应是脑功能维持必需的前提[3] 。在AD患者的脑中，糖代谢明显不足，葡萄糖的利用率显著下降，此时葡萄糖可在6-磷酸果糖酶及谷氨酰胺果糖6磷酸酰基转移酶的作用下生成UDP-N-乙酰葡萄糖胺（UDP- N-acetyl-D-glucosamine，UDP-GlcNAc），其可在OGT的作用下将UDP-GlcNAc基团通过β-O-连接糖苷键连接到蛋白质的丝氨酸或苏氨酸上，从而保护神经元免受损伤[4] 。在体内，O-GlcNAc糖基化修饰需要两个酶的参与，即N-乙酰氨基葡萄糖转移酶（N-acetylglucosamine transferase，OGT）和N-乙酰氨基葡萄糖糖苷酶（O-GlcNAcase，OGA），其中OGT负责O-GlcNAc的添加，而OGA负责O-GlcNAc的移除[5] 。研究发现蛋白质的O-GlcNAc糖基化可调节信号转导参与多种生物学过程，包括转录、翻译、蛋白质降解、细胞的迁移、凋亡及细胞周期的控制。在中枢神经系统中，许多的蛋白质都经历O-GlcNAc修饰。有研究表明，在大鼠的大脑中，有274种蛋白质发生O-GlcNAc修饰[4] 。在神经退行性疾病如AD的发病过程中，O-GlcNAc修饰的调节发挥了重要作用。AD中Tau蛋白可发生O-GlcNAc修饰，其可以抑制Tau磷酸化，当O-GlcNAc糖基化水平降低时可使得Tau蛋白磷酸化水平的升高，神经元出现凋亡[5] 。在AD中有多种蛋白发生O-GlcNAc糖基化修饰，现就部分蛋白予以阐述。

1 tau蛋白的糖基化

据报道阿尔茨海默病中大脑葡萄糖的摄取/代谢受损，这一过程是通过降低tau的糖基化进而伴随tau的高度磷酸化，最终导致NFTs。而过表达OGT可以增加tau的糖基化而降低某些位点的磷酸化。目前已经发现tau的Ser-409，Ser-412，Ser-413的糖基化可降低tau蛋白的磷酸化，在AD中tau蛋白的糖基化与磷酸化相互作用，影响tau发挥作用[6]。综合这些观察可得糖基化位点负调节磷酸化位点是通过近端或者是占据相同位点所致。

2 蛋白酶体的糖基化

在AD中存在降解损伤蛋白的蛋白酶体系统异常，其参与蛋白质的聚集，在体内和体外实验中，许多蛋白酶体的调节和催化亚型是糖基化修饰的。糖基化的升高降低蛋白酶体的活性。蛋白酶体的糖基化是可逆的，它可抑制转录因子Sp1的蛋白水解，Sp1是广泛存在的一种O-GlcNAc修饰的转录因子，在高血糖和葡糖胺增加的情况下，Sp1是高度糖基化，并且Sp1 转录激活区的 O-GlcNAc 修饰， 抑制自身二聚体形成， 以及其与转录起始区TATA结合蛋白相关因子110 （TAF110）的结合， 进而抑制了Sp1介导的转录激活 [7]。

3 突触小体蛋白的糖基化

突触的丢失是AD的一个神经病理过程。突触小体蛋白是高度糖基化的，在胞质和突触小体中存在丰富的OGT和OGA。网格蛋白组分蛋白AP-180和AP-3有糖基化修饰。在AD患者的大脑中AP-3的糖基化降低，表明糖基化的降低可能导致突触小泡循环丢失有关[8]。突触蛋白I锚定突触小泡到细胞骨架上，从而保持稳定的可溶性突触小泡的供应。突触蛋白I是大脑中广泛存在的磷酸化蛋白，其磷酸化在锚定突出小泡到细胞骨架有重要作用。突触蛋白I在七个特定的位点上存在糖基化。有趣的是，这七个位点都定位在调解突触蛋白相互作用的结构域[9]。

综上所述，这些研究表明， AD中的许多重要的蛋白质都存在O-GlcNAc糖基化修饰。其在AD的发生发展过程中有重要作用，然而，糖基化调节AD病理发展的分子机制还需进一步完善。

参考文献：

[1]  张静爽， 王蓉. 阿尔茨海默病发生机制的研究进展[J]. 首都医科大学学报， 2014， 35（6）：721-724.

[2] 陈彪， 马秋兰. 阿尔茨海默病病因学研究进展及治疗展望[J]. 中华神经科杂志， 2003， 36（2）：158-160..

[3] 钱慰， 刘飞， 朱俐，等. 蛋白质O-GlcNAc糖基化修饰对tau蛋白磷酸化修饰的影响[J]. 生物化学与生物物理进展， 2003， 30（4）：623-628..

[4] 杨新颖， 李静， 耿美玉. 蛋白质O-GlcNAc糖基化及其细胞生物学功能[J]. 中国细胞生物学学报， 2007， 29（5）：682-686.

[5] 第五永长， 田金洲. Tau蛋白磷酸化及O-GlcNAc糖基化修饰与阿尔茨海默病[J]. 中风与神经疾病杂志， 2010， 27（3）：276-278..

[6] 李琳琳， 刘曼， 鄢锟，等. Tau蛋白 O-GlcNAc糖基化修饰与阿尔茨海默病相关性研究进展[J]. 中国老年学杂志， 2014（22）..

[7] 刘洪涛， 杜昱光. 基于O-GlcNAc糖基化修饰的功能寡糖发现[C]. 中国生物工程学会青年工作委员会学术年会. 2017.

[8] 于佳， 陈峥， 杨爱民，等. 阿尔茨海默病中突触病变的分子机制与治疗策略[J]. 神经疾病与精神卫生， 2009， 9（3）：185-189.

[9] 梁燕玲. 突触蛋白与神经系统疾病[J]. 国际神经病学神经外科学杂志， 2004， 31（1）：94-97.